La molecola miracolosa che potrebbe curare le lesioni cerebrali e aumentare la tua memoria in via di sbiadimento

Scoperto più di un decennio fa, un composto straordinario mostra risultati promettenti nel trattamento di qualsiasi cosa, dall'Alzheimer alle lesioni cerebrali, e potrebbe semplicemente migliorare le tue capacità cognitive.

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• Adam Pio pagina di archivio

25 agosto 2021

Signor Tech

Carmela Sidrauski non stava cercando una droga miracolosa. Testare migliaia di molecole durante esperimenti automatizzati ad alta velocità nel laboratorio di Peter Walter presso l'Università della California, San Francisco , ha strappato uno dei composti dalla colonna di scarto e lo ha spostato nel gruppo che ha giustificato ulteriori studi. Qualcosa nella sua potenza la incuriosiva.

Era il 2010; oggi l'elenco delle potenziali applicazioni terapeutiche per quella molecola sembra quasi troppo bello per essere vero. Dalla decisione di Sidrauski di guardare più da vicino, la molecola ha ripristinato la formazione della memoria nei topi mesi dopo le lesioni cerebrali traumatiche e ha mostrato il potenziale nel trattamento di malattie neurodegenerative, tra cui l'Alzheimer, il Parkinson e il morbo di Lou Gehrig (noto anche come sclerosi laterale amiotrofica o SLA). Oh, sì, sembra anche ridurre il declino cognitivo legato all'età e ha impregnato gli animali sani, almeno i topi, con una memoria quasi fotografica.

Questa storia faceva parte del nostro numero di settembre 2021

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Sidrauski ritiene che il motivo per cui la molecola può fare così tanto è che svolge un ruolo essenziale nel modo in cui il cervello gestisce lo stress da lesioni fisiche o malattie neurologiche. Sotto assedio da tali problemi, il cervello, in sostanza, interrompe le funzioni cognitive come la formazione della memoria per proteggersi. La nuova molecola lo inverte. Non ci siamo proposti di trovarlo, ci siamo semplicemente imbattuti, dice Sidrauski. Ma avere un nuovo modo di modulare un percorso che potrebbe essere centrale in molti diversi stati patologici è molto eccitante.

Funzionerà per invertire il declino cognitivo nelle persone? Non lo sappiamo ancora. Finora la maggior parte del lavoro è stata eseguita su topi o cellule umane in una capsula di Petri. Ma presto ne sapremo di più: nel 2015 la molecola è stata licenziata da Calico Labs , la biotecnologia della Silicon Valley fondata dai fondatori di Google per trovare farmaci basati sulla biologia dell'invecchiamento. Ha assunto Sidrauski come investigatore principale per aiutare a trasformare la sua molecola in un trattamento per un'ampia gamma di disturbi, tra cui la SLA e il morbo di Parkinson, nonché i danni causati da lesioni cerebrali traumatiche. A febbraio, Calico lo ha annunciato erano iniziate le prove sulla sicurezza umana sul primo farmaco candidato per le malattie neurodegenerative che aveva sviluppato sulla base della molecola e che uno studio sui pazienti con SLA doveva iniziare entro la fine dell'anno. È probabile che seguano altri possibili farmaci per il morbo di Parkinson e lesioni cerebrali traumatiche.

Tali farmaci potrebbero essere ancora lontani (la maggior parte dei candidati nei primi studi clinici falliscono), ma i primi successi, insieme alla ricerca condotta da Walter e altri in tutto il mondo negli ultimi anni, hanno aggiunto peso a un'ipotesi elettrizzante: che i gravi problemi cognitivi visti nelle vittime di lesioni cerebrali traumatiche, le persone con Alzheimer e persino i nati con problemi genetici implicati nella sindrome di Down non sono causati direttamente dalle malattie, dai geni o dai traumi, ma dal modo in cui le cellule rispondono allo stress che ne deriva.

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Nei topi, Sidrauski e Walter hanno dimostrato che la molecola, che ora chiamano ISRIB , agisce hackerando un percorso principale nei neuroni che regola il ritmo con cui le cellule sono in grado di sintetizzare nuove proteine, un processo essenziale per la formazione e l'apprendimento della memoria. Quando le cellule sono esposte allo stress, hanno dimostrato Walter e altri, può bloccare del tutto la sintesi proteica. La molecola di Sidrauski sembra avere un meccanismo d'azione meravigliosamente semplice, che lo riattiva.

Se funziona nelle persone, le implicazioni terapeutiche potrebbero essere immense e radicali; i problemi cognitivi risultanti da un'ampia varietà di condizioni potrebbero essere invertiti semplicemente modificando la risposta cellulare. Ma ciò comporta un pericolo: manipolare un processo così fondamentale aumenta anche il rischio di modifiche involontarie e dannose.

Dobbiamo capire se ci sono effetti collaterali, dice Arun Asok, neuroscienziato dell'Università del Wisconsin ed esperto di memoria, che non è stato coinvolto nella ricerca. Ma le persone hanno bisogno di droghe come questa. Questo potrebbe aiutare un numero enorme di persone che soffrono di condizioni per le quali non ci sono molte soluzioni in questo momento.

Spegnere il cervello

Fin dai primi giorni delle neuroscienze, i ricercatori hanno suggerito che i nostri ricordi - quelle costellazioni uniche di esperienze sensoriali e pensieri che richiamiamo quando ricordiamo un evento - sono in qualche modo codificati nelle molte connessioni tra i neuroni che costituiscono il cervello umano.

Ora sappiamo che la sintesi proteica probabilmente gioca un ruolo chiave in questo processo: le proteine, che costituiscono le connessioni tra i neuroni, sono le materie prime necessarie per incidere un'esperienza nel cervello. In effetti, la ricerca condotta negli anni '60 ha mostrato che quando gli scienziati bloccavano chimicamente la sintesi proteica, non riuscivano a formarsi nuovi ricordi.

Negli anni '80 e '90, Walter ha dimostrato che quando all'interno di una cellula sono state rilevate troppe proteine ​​​​dispiegate o mal ripiegate, che sono caratteristiche delle malattie neurodegenerative, ha attivato l'equivalente di un interruttore di arresto di emergenza che ha interrotto tutta la costruzione delle proteine ​​​​fino a quando il problema non è stato risolto. L'azione, che Walter ha soprannominato la risposta proteica spiegata, era simile a un allarme rosso a tutto volume in un cantiere affollato, interrompendo il lavoro; le squadre di riparazione cellulare si sarebbero quindi riunite sul sito, avrebbero tentato di risolvere il problema e, se tutto il resto non fosse riuscito, alla fine avrebbero ordinato alla cellula di suicidarsi.

Le proteine ​​​​mal ripiegate, altri ricercatori hanno scoperto poco dopo, erano solo uno dei tanti problemi che potrebbero causare l'interruzione temporanea della produzione di proteine ​​da parte delle cellule del corpo. La fame, le infezioni virali, la forza fisica che ha danneggiato l'architettura cellulare, lo stress ossidativo comune nelle cellule che invecchiano e molti altri fattori di stress potrebbero anche far scattare gli interruttori automatici cellulari che fermerebbero la catena di assemblaggio delle proteine. In effetti, i ricercatori ora lo sanno quasi qualunque l'interruzione metabolica può fermare la produzione e potenzialmente innescare la morte cellulare. Alla fine altri hanno dato un nome a un percorso più ampio che si sovrapponeva alla risposta proteica spiegata di Walter. Lo chiamavano l'i risposta allo stress integrata (RSR).

Non è servito un grande salto di immaginazione per chiedersi quale ruolo potrebbe svolgere la risposta nelle malattie del cervello che colpiscono la memoria. Le proteine ​​​​mal ripiegate e lo stress ossidativo che si accumulano con l'invecchiamento potrebbero spiegare il declino cognitivo legato all'età? La risposta allo stress potrebbe spiegare perché i danni fisici causati da lesioni cerebrali traumatiche si sono spesso rivelati così devastanti?

La molecola che Sidrauski ha trovato nel 2010 sta fornendo un indizio fondamentale e forse un modo per manipolare le risposte.

Miracoli del topo

Pochi anni prima di scoprire la molecola miracolosa, Sidrauski aveva pensato che la sua carriera scientifica potesse essere finita.

Figlia di due studiosi argentini che si sono incontrati mentre si laureava al MIT, Sidrauski era stata inizialmente attratta dalla scienza da una tragedia personale. Suo padre, Miguel, un economista, era un esperto di fama mondiale di iperinflazione e, dopo aver completato il dottorato di ricerca, si era guadagnato un posto in facoltà nel dipartimento di economia del MIT. A 29 anni, però, quando Sidrauski aveva appena due mesi, suo padre morì improvvisamente di cancro ai testicoli.

Prima di scoprire la molecola miracolosa, Carmela Sidrauski pensava che la sua carriera potesse essere finita.

SIGNOR TECNICO | FOTO: CALICO LABS

Ventiquattro anni dopo, nel 1992, Sidrauski tornò al MIT come studente laureato nel laboratorio di Tyler Jack , uno dei principali ricercatori sul cancro. Poi il cancro colpì di nuovo; sua madre è stata diagnosticata ed è morta poco dopo. Il lavoro di Sidrauski parlando e pensando all'oncologia è diventato troppo doloroso. Così, nel 1994, si è trasferita alla UCSF e si è unita al laboratorio di Walter per concentrarsi su questioni più basilari della biologia cellulare. Ha conseguito un dottorato di ricerca nel 1999, ha iniziato un post-dottorato ed è coautrice di numerosi articoli sulla risposta proteica spiegata.

Nel 2000, tuttavia, Sidrauski decise di lasciare il mondo accademico per prendersi cura dei suoi due bambini piccoli. E quando fu finalmente pronta per tornare, nel 2008, scoprì di essere stata fuori dal mondo del lavoro troppo a lungo per ottenere quel tipo di borse di ricerca che le avrebbero permesso di riprendere da dove si era interrotta. In quel periodo, nel 2009, è rimasta inorridita nello scoprire che a Walter era stato diagnosticato un cancro al collo ed era nel mezzo di un trattamento aggressivo.

Senza l'aiuto del suo vecchio mentore, Sidrauski ha avuto difficoltà a trovare un lavoro. Stava ancora cercando quando Walter, ormai guarito, chiese il suo aiuto per un progetto. Voleva trovare molecole che potesse utilizzare negli esperimenti di laboratorio per attivare e disattivare la risposta proteica spiegata, nella speranza che una migliore comprensione del meccanismo di base avrebbe portato un giorno a nuovi farmaci.

Per trovare tali molecole, Sidrauski ha ingegnerizzato geneticamente le cellule dei mammiferi per emettere luce ogni volta che la produzione di proteine ​​​​viene interrotta. Una catena di montaggio robotica automatizzata ha esposto le cellule a più di 100.000 molecole diverse, una alla volta; inoltre aggiunto alle cellule era una miscela di sostanze chimiche abbastanza tossiche da innescare una risposta allo stress e fermare la sintesi proteica. Quelle cellule che non si accendevano indicavano nuove molecole promettenti.

Un giorno, mentre Sidrauski stava esaminando una pila di carte con stampate le letture delle molecole rifiutate, qualcosa attirò la sua attenzione. Una molecola sembrava essere molto più potente delle altre. Era finito nella pila degli scarti perché una seconda serie di test aveva suggerito che era troppo insolubile per essere un potenziale farmaco.

Non è questo il punto per fermarsi, pensò. È molto potente. Era troppo bello per non provarci.

Sorprendentemente, il farmaco ha funzionato più di un mese dopo un infortunio e gli effetti sembravano persistere indefinitamente.

Seguendo il suo intestino, Sidrauski ordinò campioni in grandi quantità e iniziò a condurre test sulle sue proprietà. Il composto rifiutato non era solo estremamente efficace nel prevenire l'attivazione della risposta allo stress; ulteriori esperimenti hanno dimostrato che potrebbe ripristinare la sintesi proteica dopo un fattore di stress. Inoltre, sembrava funzionare quando la cella si è spenta dopo qualunque fattore di stress. Sembrava che fosse incappata in un possibile candidato farmaco in grado di modulare l'interruttore generale.

Poi è arrivata più buona fortuna.

Nel 2007, un post-dottorato presso la McGill University chiamato Mauro Costa-Mattioli aveva anche condotto una ricerca sull'ISR. Per fare ciò, ha somministrato ai topi un farmaco che ha attivato la risposta. Questi topi, ha dimostrato, erano incapaci di apprendere o formare nuovi ricordi. Quando poi ha cancellato un gene chiave necessario per attivare l'ISR, ha scoperto che è successo qualcosa di ancora più straordinario: gli animali hanno dimostrato l'equivalente delle memorie fotografiche.

Da allora Costa-Mattioli si era trasferito al Baylor College of Medicine, dove aveva allestito un proprio laboratorio per testare ulteriormente il percorso ISR. Ma Nahum Sonenberg, che gestiva il laboratorio McGill ed è un vecchio amico di Walter, stava ancora lavorando al problema. Walter voleva che qualcuno nel laboratorio di Sonenberg testasse questa nuova molecola sui suoi topi e vedesse cosa è successo?

Sembrava un tiro lungo. Ma quando il team di Sonenberg ha iniettato la molecola di Sidrauski nello stomaco dei topi malati di droga, hanno formato nuovi ricordi e, sorprendentemente, il farmaco sembrava cancellare ogni prova del danno.

Ha attraversato la barriera ematoencefalica, cosa che di solito non accade e, sorprendentemente, non era tossico, ricorda Walter. E questa è stata probabilmente la sorpresa più grande.

C'era anche qualcos'altro che era notevole. Quando hanno iniettato la molecola nello stomaco di normale topi, i roditori sono stati in grado di ricordare la posizione di una piattaforma in un labirinto sottomarino e di trovarla tre volte più veloce dei topi che avevano ricevuto iniezioni fittizie. La molecola di Sidrauski sembrava essere un potenziatore cognitivo oltre che un trattamento.

Quando gli scienziati hanno annunciato i risultati nel 2013, la notizia ha fatto scalpore e ha anche catturato l'attenzione della Silicon Valley. Nel 2015, Calico ha annunciato di aver concesso in licenza la tecnologia e la società ha assunto Sidrauski per aiutare a trovare possibili farmaci basati sull'ISRIB.

È stata una decisione molto facile lasciare il mondo accademico, ricorda. La startup le ha offerto l'opportunità di ottimizzare le proprietà farmacologiche dei composti basati sulla molecola. È stata l'occasione per trasformare la sua scoperta in un trattamento sicuro ed efficace.

Di nuovo giovane

Nel 2017 Walter e Costa-Mattioli hanno collaborato Susanna Rosi presso UCSF, un esperto di lesioni cerebrali traumatiche. Causate da qualsiasi cosa, dagli incidenti automobilistici allo sport alle semplici cadute, queste lesioni sono incredibilmente comuni e spesso portano a danni permanenti. Circa 1,5 milioni di americani soffrono di tali lesioni cerebrali ogni anno.

La memoria spaziale compromessa è un effetto comune, che rende difficile navigare nel mondo e completare le attività quotidiane di routine. Un altro effetto è il degrado della memoria di lavoro, che è fondamentale per il ragionamento e il processo decisionale.

Secondo l'esperienza di Rosi, gli animali con tale danno cerebrale generalmente non imparano mai più bene, ma la molecola ha fatto l'impossibile: ha ripristinato la loro capacità di imparare, tra le altre cose, a navigare in un labirinto sottomarino così come i topi normali. I ricercatori nel campo della lesione cerebrale traumatica credevano da tempo che gli interventi terapeutici dovessero essere somministrati subito dopo la lesione per avere qualche possibilità di essere efficaci. Sorprendentemente, il farmaco ha funzionato più di un mese dopo un infortunio e gli effetti sembravano persistere indefinitamente.

Peter Walter, mentore di Sidrauski presso UCSF, ha svolto ricerche pionieristiche sul motivo per cui le cellule bloccano la sintesi proteica.

SIGNOR TECNICO | FOTO: STEVE BABULJAK/UCSF

Notando che i sintomi nei pazienti con lesioni cerebrali condividono molte somiglianze con il declino cognitivo associato all'invecchiamento, il team ha quindi deciso di testare se il composto potesse invertire i sintomi dell'invecchiamento stesso. C'era motivo di credere che potesse funzionare: man mano che invecchiamo, le cellule danneggiate iniziano ad accumularsi, portando a un lento accumulo di infiammazione che il team sospettava potesse essere sufficiente per attivare gli interruttori automatici cellulari e rallentare la produzione di proteine.

Il team ha testato le capacità di richiamo di diverse popolazioni di topi nel labirinto acquoso, questa volta separandoli per età. I topi anziani che hanno ricevuto piccole dosi giornaliere di ISRIB durante un processo di addestramento di tre giorni sono stati in grado di svolgere il compito molto più velocemente rispetto ai coetanei geriatrici che non hanno assunto il farmaco. Alcuni sono stati persino in grado di eguagliare le prestazioni dei giovani topi.

Entro un giorno dalla somministrazione di una singola dose, i topi non avevano nessuno dei segni comuni dell'invecchiamento neuronale normalmente visti nell'ippocampo, che svolge un ruolo chiave nell'apprendimento e nella memoria. L'attività elettrica nel cervello è diventata più robusta e reattiva alla stimolazione; la capacità di formare nuove connessioni tra le cellule è aumentata a livelli normalmente osservati solo nei topi più giovani. I cambiamenti sono stati di lunga durata, persistenti quando i ricercatori hanno testato i topi tre settimane dopo.

In altri studi, il farmaco ha anche mostrato risultati promettenti nel ridurre il declino cognitivo legato all'età.

Possiamo rendere giovani i vecchi cervelli, dice Costa-Mattioli. Possiamo ringiovanire il cervello. Possiamo prendere un cervello adulto e renderlo adolescente in termini di risposta agli stimoli. Questo è un modo universale per migliorare la memoria in patologia, morbo di Alzheimer, trauma cranico, sindrome di Down, ma anche memoria normale in diversi animali e specie.

Ricordando il successo

C'è ancora molta strada da fare prima che i farmaci a base di ISRIB vengano usati per curare gli esseri umani per le malattie neurodegenerative e ci vorrà ancora prima che sia possibile qualsiasi potenziale potenziatore cognitivo.

Sebbene non siano stati ancora riscontrati effetti collaterali nei topi, i test sugli esseri umani dovranno essere estesi per vedere come il composto influenzi altri processi molecolari nella cellula, afferma Asok dell'Università del Wisconsin: come sta influenzando la struttura dei neuroni stessi nel tempo ? Sta causando un cambiamento duraturo nella capacità di formare ricordi?

Anche se non ci sono effetti collaterali, i ricercatori di memoria di lunga data sono cauti nel cercare di usare farmaci per migliorare la cognizione nelle persone sane.

Negli anni '70, '80 e '90, un lungo elenco di candidati farmaceutici volti a migliorare la memoria nelle persone normali non è riuscito nelle prove umane, afferma James McGaugh, neurobiologo dell'Università della California, a Irvine. Praticamente tutti hanno avuto successo negli animali da laboratorio. Nelle persone, quasi tutti hanno causato gravi effetti collaterali o non hanno funzionato come sperato.

C'è una differenza, dice McGaugh, tra lo sviluppo di un farmaco che potrebbe aiutare le persone con problemi di memoria e la creazione di uno che generalmente migliorerà la memoria nelle persone sane. Quest'ultimo, suggerisce, è improbabile che accada, o almeno non ci sono prove nella storia della ricerca sui farmaci che accada.

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Non sono convinto che migliorerai il sistema in generale e migliorerai l'apprendimento, dice McGaugh. In effetti, permettetemi di andare un po' più in là. Se è una condizione normale, puoi peggiorare le cose. Potresti iniziare a sparare tutti i tipi di cose che non hanno bisogno di essere licenziate.

Quando iniziano i test sull'uomo su potenziali farmaci basati sulla molecola che Sidrauski ha scoperto più di un decennio fa, potremmo iniziare a ottenere risposte sul suo potenziale per curare alcune delle nostre malattie neurodegenerative più devastanti. Qualunque sia l'esito di quei test, questa ricerca è una straordinaria storia scientifica di buona fortuna e capricci del destino.

Se Walter non avesse offerto a Sidrauski una nuova posizione, se non avesse scelto di guardare più da vicino una molecola rifiutata e se il suo mentore non avesse chiamato il suo amico alla McGill, la scoperta non sarebbe mai stata fatta.

Ora che gestisce il suo laboratorio a Calico, Sidrauski ha un ricordo: un regalo dello studio d'arte del suo mentore Walter, che è uno scultore dilettante. Forgiato in metallo, il pezzo scintillante delle dimensioni di un tostapane è una rappresentazione della molecola magica ISRIB. Walter lo presentò a Sidrauski poco prima che partisse per unirsi a Calico.

È bellissimo, dice. Ha tutti gli atomi, tutti gli atomi e gli idrogeni. È molto carino.

Adam Pio è un giornalista freelance con sede a New York. È l'autore di Il Body Builders: Dentro la scienza dell'essere umano ingegnerizzato , su come la bioingegneria sta cambiando la medicina moderna.

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