Il viaggio lungo e strano di Google

Perché una talpa vive 30 anni e un topo solo tre? Con 1,5 miliardi di dollari in banca, Calico, spinout anti-età di Google, è abbastanza ricco da poterlo scoprire. Di

• Antonio Regalato pagina di archivio

15 dicembre 2016

In un laboratorio fuori San Francisco, i soldi dei fondatori di Google mantengono un gran numero di topi talpa nudi. I roditori glabri richiedono condizioni impegnative e costose per prosperare: vivono in colonie cooperative come formiche, guidate da un topo regina. Ma ciò che è veramente straordinario è che possono vivere circa 30 anni, 10 volte più a lungo di un topo.

I roditori appartengono a Calico Labs, abbreviazione di California Life Company. Nel 2013, il cofondatore di Google, Larry Page, ha annunciato che la sua azienda avrebbe formato Calico e l'avrebbe finanziata generosamente per realizzare un progetto a lungo termine, cercando di risolvere le cause dell'invecchiamento e fare qualcosa al riguardo. La missione dell'azienda: costruire un Bell Labs di ricerca sull'invecchiamento. Sperava di prolungare la durata della vita umana presentando una svolta importante e utile per l'umanità come lo è stato il transistor.

Questa storia faceva parte del nostro numero di gennaio 2017

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Ci sono ragioni per pensare che l'invecchiamento possa essere rallentato in modi fondamentali. Tra le prime assunzioni di Calico c'era Cynthia Kenyon, ora vicepresidente della ricerca sull'invecchiamento, che 20 anni fa ha dimostrato che alterare una singola lettera del DNA in un nematode di laboratorio lo faceva vivere sei settimane invece di tre. C'è qualcosa che fa rizzare i capelli nei video di Kenyon di vecchi vermi che dovrebbero essere morti che si dimenano vigorosamente su una capsula di Petri.

Quindi i fondatori di Google hanno creato un ibrido accademico-biotecnologico che chiamano una società di ricerca e sviluppo per dare seguito a tali indizi, fornendo finanziamenti quasi illimitati a un gruppo di ricercatori di alto livello. Calico ha assunto star come la specialista di intelligenza artificiale Daphne Koller. Con lo stesso contributo della società madre di Google, Alphabet, e della società farmaceutica AbbVie, ha in banca 1,5 miliardi di dollari. Ma nonostante il clamore attorno al suo lancio— Volta la rivista ha chiesto, Google può risolvere la morte? — Calico è rimasta un enigma, una società super-segreta che da tre anni non ha pubblicato nulla di degno di nota, respinge i giornalisti e chiede agli scienziati in visita di firmare accordi di non divulgazione.

Circa l'art

• L'invecchiamento è il viaggio inesorabile dalla nascita alla vecchiaia e alla morte. Oggi, alcuni ricercatori pensano che il processo di invecchiamento potrebbe essere rallentato. Le opere che accompagnano questa storia ritraggono le fasi della vita e il sogno dell'eterna giovinezza.

  
  
  

In effetti, Calico ha altri ricercatori un po' seccati, dice Felipe Sierra, direttore della divisione di biologia dell'invecchiamento presso il National Institute on Aging. Vogliamo sapere cosa stanno facendo in modo da poterci concentrare su altre cose o collaborare. Sono una società di ricerca, quindi cosa stanno cercando?

Revisione della tecnologia del MIT ha appreso che Calico è, in effetti, un gruppo di ricerca universitario d'élite ospitato all'interno di un bunker aziendale, che si occupa principalmente di scienze di base. Ha più di 100 dipendenti e ha assemblato un'arca di Noè di lievito, vermi e creature più esotiche come i topi talpa nudi, che sono tenuti presso il Buck Institute for Research on Aging, a circa 30 miglia dalla sede di Calico a sud di San Francisco.

LA FONTANA DELLA GIOVENTÙ
Lucas Cranach il Vecchio
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Cosa c'è di diverso in una talpa? Questo è il tipo di domanda costosa e aperta che Calico può permettersi di porre. E poi c'è lo studio di sette anni finanziato da Calico che seguirà 1.000 topi dalla nascita alla morte alla ricerca di biomarcatori dell'invecchiamento. Al momento, non esiste un test comprovato per l'età biologica di una persona; trovarne uno sarebbe scientificamente utile e possibilmente redditizio. Non aprono molto il kimono, dice Brian Kennedy, uno scienziato del Buck Institute che interagisce con Calico. Penso che credano che abbiamo bisogno di una comprensione più ampia della biologia dell'invecchiamento. Riconoscono che non può essere semplice.

I fondatori di Google non sono i primi miliardari a decidere che l'invecchiamento è il problema irrisolto più fondamentale in biologia, come affermano i comunicati stampa di Calico. Larry Ellison, il cofondatore di Oracle, ha donato 335 milioni di dollari agli scienziati che studiano l'invecchiamento prima di reindirizzare le sovvenzioni della sua fondazione verso l'eliminazione della poliomielite nel 2013. Anche l'investitore Peter Thiel ha donato alla causa anti-invecchiamento, e c'è persino un Palo Alto Longevity Prize di 500.000 dollari a chiunque possa allungare radicalmente la vita di un mammifero.

La difficoltà è che gli scienziati non sanno abbastanza perché gli animali invecchiano. Hal Barron di Calico, assunto da Roche per guidare i suoi sforzi di sviluppo di farmaci, ha dichiarato alla National Academy of Medicine nel 2015 che non ci sarebbe stato alcun guadagno a breve termine. Crediamo che tu debba avere una visione molto ampia, ha detto, e non correre in clinica finché non sai davvero cosa stai facendo.

Centosettantacinque anni fa la maggior parte delle persone moriva per infezioni, non per vecchiaia. Grazie ai vaccini, a una migliore alimentazione e ai miglioramenti a 360 gradi della salute pubblica e della medicina, l'aspettativa di vita alla nascita nelle nazioni ricche è raddoppiata da 40 a circa 80 anni, con un guadagno medio di 2,5 anni per decennio. Ma ora che viviamo più a lungo, abbiamo scambiato una nuova serie di assassini che sono più difficili da battere: cancro, malattie cardiache, ictus e demenza.

Per tutte queste malattie, l'invecchiamento è il più grande fattore di rischio. Un 80enne ha 40 volte più probabilità di morire di cancro rispetto a una persona di mezza età. Il rischio di Alzheimer aumenta di 600 volte. Ma se fosse possibile posticipare tutte queste morti curando l'invecchiamento stesso? Penso che abbiamo fallito nel nostro sforzo di attaccare le malattie croniche quando le attacchiamo una per una, dice Sierra. E il motivo è che hanno un importante fattore di rischio, che è la biologia dell'invecchiamento.

Teoria generale
David Botstein è il direttore scientifico di Calico. Ha 74 anni, con un'ombra brizzolata di barba che gli arriva dal colletto. A novembre l'ho trovato in un'aula magna del MIT, dove ha offerto una rara finestra sugli esperimenti in corso a Calico. Botstein, un noto genetista di Princeton che Calico reclutò quasi in pensione, era in città per festeggiare il compleanno di un ex studente di successo, ora sessantenne. Il piacere sta arrivando per vedere i vecchi amici, dice. Il non-così-piacere è se questi ragazzi hanno 60 anni, cosa sono io?

LE ETÀ E LA MORTE
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Nella sua conferenza, Botstein ha descritto diverse tecnologie - quattro, in effetti - che Calico ha per isolare le vecchie cellule di lievito dalle cellule figlie che le germogliano. (Un progetto ha il nome dal suono istituzionale Mother Enrichment Program.) Queste vecchie cellule vengono tracciate e sottoposte a un'analisi completa di quali geni vengono attivati ​​o respinti, una tecnica che è la specialità di Botstein.

Botstein mi ha detto che Calico è esattamente ciò che intendeva Google: un Bell Labs che lavora su questioni fondamentali, con le persone migliori, la migliore tecnologia e più soldi. Invece di idee che inseguono i soldi, ci hanno dato una bella somma di denaro e vogliono che facciamo qualcosa per il fatto che sappiamo così poco sull'invecchiamento, dice Botstein. È un problema difficile; è un bisogno insoddisfatto; è esattamente ciò che Larry Page pensa che sia. È qualcosa a cui nessuno è davvero in grado di prestare abbastanza attenzione, fino forse a noi.

Botstein dice che nessuno vivrà per sempre: sarebbe perpetuum mobile, o moto perpetuo, che sfida le leggi della termodinamica. Ma dice che gli esperimenti di Kenyon sui vermi sono un perfetto esempio della malleabilità della durata della vita. Lo stesso vale per il fatto che i ratti alimentati con diete quasi da fame possono vivere fino al 45 percento in più. Gli studi descritti da Botstein sulle cellule di lievito riguardavano un compromesso fondamentale che le cellule realizzano. In tempi buoni, con molto cibo, crescono velocemente. Sotto stress come il caldo, la fame o l'invecchiamento, si accucciano per sopravvivere, crescono lentamente e spesso vivono più a lungo del normale. Scudo in basso o in alto, come dice Botstein.

Tali compromessi sono gestiti attraverso percorsi biochimici che rispondono ai nutrienti; uno si chiama TOR e un altro coinvolge l'insulina. Questi percorsi sono già stati ben esplorati da altri scienziati, ma Calico li sta rivisitando utilizzando la tecnologia più recente. Gran parte dei nostri sforzi consiste nel cercare di verificare o falsificare alcune delle teorie, dice Botstein, aggiungendo che pensa che gran parte della scienza sull'invecchiamento finora sia meglio consumata con una dose di cloruro di sodio. Alcune molecole propagandate come elisir di giovinezza che possono agire attraverso tali percorsi, come il resveratrolo, un composto nel vino rosso, non sono mai state all'altezza del loro primo clamore.

Secondo Botstein, la ricerca sull'invecchiamento è ancora alla ricerca di una visione davvero ampia. Immagina, dice, i medici che combattono le infezioni senza sapere cosa sia un virus. Oppure ripensa alla ricerca sul cancro negli anni '60. C'erano un sacco di teorie allora. Ma è stata la scoperta degli oncogeni, geni specifici in grado di trasformare le cellule cancerose, a fornire agli scienziati la prima vera comprensione di ciò che causa i tumori. Quello che stiamo cercando, penso soprattutto, è poter contribuire a una trasformazione del genere, dice. Ci piacerebbe trovare il modo per le persone di avere una vita più lunga e più sana. Ma di quanto, e come, beh, non lo so.

Botstein afferma che uno scenario migliore è che Calico avrà qualcosa di profondo da offrire al mondo tra 10 anni. Quella sequenza temporale spiega perché l'azienda rifiuta le interviste ai media. Non ci sarà nulla da dire per molto tempo, tranne alcune cose scientifiche incrementali. Quello è il problema.

Per arrivarci, Calico sta aumentando le sue competenze e abilità. Botstein afferma di aver dimostrato di poter decodificare un genoma umano da zero, senza dare un'occhiata alla mappa ufficiale del genoma. È un compito difficile che richiede investimenti significativi in ​​informatica e know-how. Ma Calico ha avuto la risposta giusta, quindi è sicuro di mappare accuratamente il genoma della talpa nuda, un lavoro che secondo lui è a metà. E una comprensione precisa di come sono organizzati i geni della talpa può fornire indizi sulla sua lunga vita. Gran parte di ciò che facciamo è sviluppo tecnologico, afferma Botstein. Non è interessante e non dovrebbe essere interessante. È come metti un piede davanti all'altro in modo da non inciampare su te stesso.

Grande delusione
Per alcuni, la pesante scommessa di Calico sulla biologia di base è una svolta sbagliata. L'azienda è la mia più grande delusione in questo momento, afferma Aubrey de Grey, un influente sostenitore dei tentativi di intervenire nel processo di invecchiamento e chief science officer della SENS Research Foundation, un ente di beneficenza a un'ora di macchina da Calico che promuove la tecnologia di ringiovanimento. È guidato, lamenta, dal presupposto che ancora non comprendiamo l'invecchiamento abbastanza bene per avere la possibilità di sviluppare terapie.

ARMONIA (LE TRE GRAZIE)
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In effetti, alcuni concorrenti sono molto più aggressivi nel perseguire gli interventi di quanto non lo sia Calico. Sono molto impegnati in questi meccanismi fondamentali e li benedicono per farlo. Ma ci impegniamo a mettere i farmaci nella clinica e potremmo farlo prima, afferma Nathaniel David, presidente e cofondatore di Unity Biotechnology. Quest'anno, Jeff Bezos si è unito agli investitori che hanno investito 127 milioni di dollari dietro Unity, una startup di San Francisco che sta sviluppando farmaci per eliminare le cellule più vecchie e senescenti che hanno smesso di dividersi.

Si sospetta che queste cellule rilascino cocktail di inutili segnali di vecchiaia e, uccidendole, i farmaci di Unity potrebbero agire per ringiovanire i tessuti. L'azienda prevede di iniziare con un test modestamente ambizioso per le ginocchia artritiche. La De Grey's SENS Foundation, da parte sua, ha finanziato Oisin Biotechnologies, una startup che mira a liberare i corpi dalle cellule senescenti utilizzando la terapia genica.

Altri scienziati affermano che è tempo di iniziare ampi studi sull'uomo sui geroprotettori, farmaci che potrebbero decelerare del tutto l'invecchiamento. Uno di questi sforzi è guidato dai gerontologi dell'Albert Einstein College of Medicine, a New York. Il farmaco che sperano di testare, la metformina, è usato per curare il diabete. È emerso come una prospettiva anti-invecchiamento dopo che gli scienziati, esaminando le cartelle cliniche, hanno scoperto che le persone che lo assumevano non solo avevano molte meno probabilità di morire rispetto ad altri diabetici, ma morivano a un tasso inferiore del 15% rispetto a tutti gli altri pazienti.

La metformina abbassa i livelli di zucchero nel sangue, un indizio potrebbe avere qualcosa in comune con una dieta ipocalorica. Ma far decollare uno studio non è stato facile. Per convincere la Food and Drug Administration statunitense ad approvare lo studio, i medici hanno deciso di misurare l'efficacia della metformina nella prevenzione di tre malattie separate: infarto, demenza e cancro. Non riconoscono l'invecchiamento come una malattia, quindi quello che abbiamo fatto è scegliere le malattie dell'invecchiamento con una minima sovrapposizione nelle loro cause, afferma Steven Austad, biologo dell'Università dell'Alabama a Birmingham e direttore scientifico della Federazione americana per la ricerca sull'invecchiamento, che ha approvato lo studio sulla metformina. Se li ritarda contemporaneamente, ciò indicherebbe un tasso di invecchiamento rallentato.

Il processo è progettato per coinvolgere 6.000 persone e durerà sei anni. Sarebbe il primo grande studio su un geroprotettore su volontari, secondo S. Jay Olshansky, ricercatore di salute pubblica presso l'Università dell'Illinois a Chicago. Pertanto considera il processo come significativo, indipendentemente dal fatto che fallisca o, come spera, scateni gli eventi più rivoluzionari nella salute pubblica di questo secolo.

L'unico problema è chi pagherà per il processo, che dovrebbe costare 65 milioni di dollari. La possibilità che il NIH paghi per l'intero studio è remota, afferma Austad, e poiché la metformina è un vecchio farmaco non coperto da brevetti, nemmeno le aziende farmaceutiche sono interessate. Invece, Olshansky e Austad stanno andando con quello che è diventato uno dei giochi preferiti nella ricerca sull'invecchiamento: hanno in programma di colpire i miliardari per i soldi. Finanziare un anticipo rivoluzionario, Olshansky promette ai potenziali investitori, potrebbe essere il loro biglietto per l'immortalità.

Fare il gioco lungo
La scienza dell'invecchiamento è facile da ignorare, data la sua lunga connessione storica con l'alchimia, i ciarlatani e gli spacciatori di vitamine. Anche ora, molti scienziati fanno del loro meglio per evitare l'espressione ricerca anti-età, che suona come una promessa fatta su una scatola di crema per la pelle. Ci sono molti ciarlatani nella ricerca sull'invecchiamento. Dovrei stare attento a quello che dico, ma attira persone piuttosto bizzarre, dice Gary Churchill, genetista di topi al Jackson Laboratory, a Bar Harbor, nel Maine.

Non può aiutare nemmeno il fatto che le persone che finanziano questa scienza continuino a dire che sperano di vivere per sempre. Bill Maris, l'ex capo di Google Ventures che ha covato l'idea per Calico, ha detto che pensa che sia possibile che le persone possano vivere per 500 anni. È piuttosto improbabile. In questo senso, la creazione da parte di Calico di una fortezza di ricerca rigorosamente controllata con personale di leader riconosciuti ha senso come inoculo contro l'hokum, forse anche dalle persone che pagano i conti. Stanno giocando a lungo, dice Churchill. È una buona strategia. Potrebbe lasciarli posizionati tra un decennio per avere qualcosa.

Il lavoro di Churchill con Calico dà un'idea di quanto tempo potrebbe volerci. Nell'aprile 2016, la società ha accettato di pagare un grande esperimento ai Jackson Labs per cercare un biomarcatore dell'invecchiamento, una molecola, che sperano di trovare nel sangue, la cui quantità o proprietà cambiano con l'età biologica, non solo con le mani preciso. Una tale diagnosi potrebbe essere straordinariamente utile e redditizia.

Ma la ricerca di un tale pennarello non è economica. Ai Jackson Labs, il team di Churchill prevede di seguire 1.000 topi, prelevando sangue e collocandoli all'interno di gabbie speciali dove è possibile misurare con precisione l'assunzione di cibo e acqua e raccogliere gli escrementi e l'urina dei roditori. La metà dei topi seguirà una dieta ipocalorica per prolungare la propria vita, necessaria per confermare se un biomarcatore li etichetta davvero come biologicamente più giovani. L'esperimento genererà milioni di letture, per i livelli di ormoni della crescita e glucosio, tra le altre cose. Churchill non direbbe quanto sta pagando Calico, ma semplicemente nutrire così tanti topi potrebbe costare $ 3 milioni. L'abbiamo mappato, pianificato. È immenso e non saremmo mai in grado di farlo con il NIH, dice. La volontà di investire a lungo termine è la cosa più interessante di Calico.

IL NEOFITO
Gustave Dore
circa 1880-1883

Churchill afferma che il biomarcatore ideale dell'invecchiamento stimerebbe effettivamente quanto tempo ti resta da vivere, salvo eventi imprevisti. E la lettura cambierebbe se assumessi un farmaco o adottassi una dieta che in qualche modo riprogrammasse il tuo appuntamento con il Tristo Mietitore. Con un test del genere, le aziende potrebbero vedere se i loro farmaci hanno effettivamente influenzato l'invecchiamento senza aspettare molti, molti anni per la risposta. Trovare un tale marcatore del sangue sarebbe il tipo di svolta di cui la ricerca sull'invecchiamento ha così disperatamente bisogno e che Calico è stato creato per scoprire.

Antonio Regalado è Revisione della tecnologia del MIT caporedattore senior di biomedicina.

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