Il medico responsabile della più grande battuta d'arresto della terapia genica sta lanciando un nuovo allarme

Per gentile concessione del Dipartimento delle comunicazioni di Penn Medicine

Un influente scienziato coinvolto nella più grande battuta d'arresto della terapia genica, la morte di un volontario dello studio 19 anni fa , ha emesso un avviso a sorpresa sui pericoli della tecnica di sostituzione del gene.

James Wilson dell'Università della Pennsylvania segnalato questa settimana scimmie e maiali sottoposti a dosi elevatissime di terapia genica sono morti o hanno subito fastidiosi cambiamenti comportamentali.

Ciò che è straordinario è che non l'abbiamo mai visto prima, dice Wilson. Siamo rimasti sorpresi ma non avremmo dovuto esserlo. Se aumenti la dose di qualcosa abbastanza in alto, vedrai tossicità.

L'avvertimento arriva in mezzo a una corsa da parte di tre aziende - Sarepta Therapeutics, Pfizer e Solid Biosciences - per essere le prime a utilizzare la tecnica per curare la distrofia muscolare. Quella malattia colpisce i ragazzini, distrugge i loro muscoli e li uccide a 20 anni.

Per attaccare la malattia, i ricercatori sostituiscono le copie danneggiate dei pazienti di un gene chiamato distrofina introducendo particelle virali che portano una copia corretta. Raggiungere le innumerevoli cellule muscolari nel corpo di un ragazzo richiede dosi estremamente elevate di queste particelle: 400 trilioni o più per chilo di peso corporeo.

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È qui che potrebbe entrare il pericolo, dice Wilson. A quelle dosi, dice, il suo team ha scoperto che due diversi virus hanno causato effetti immunologici estremi e improvvisi, inclusi danni al fegato e ai vasi sanguigni.

Il rapporto ha fatto crollare i prezzi delle azioni delle società di terapia genica. Il tipo generale di virus implicato, chiamato AAV, è ampiamente utilizzato e considerato sicuro. Più di 2.000 persone sono state trattate con AAV, che sono stati utilizzati in test di successo di trattamenti di terapia genica per l'emofilia e la cecità.

Grazie a questi successi, la terapia genica è andata avanti, costruendo verso cure sempre più drammatiche. Gli ultimi test si spostano in un territorio sconosciuto perché comportano dosi molto più elevate (necessarie per raggiungere i muscoli o le cellule cerebrali) e perché i soggetti sono bambini.

R. Jude Samulski, che studia la terapia genica virale presso l'Università della Carolina del Nord ed è coinvolto nel progetto di Pfizer, afferma che poiché i virus di Wilson erano leggermente diversi da quelli utilizzati nelle prove, non è noto se le sue scoperte si applichino agli studi sotto modo.

Tuttavia, Samulski afferma che la miscela di ambizione scientifica, progressi tecnologici, pazienti disperati e potenziali guadagni finanziari potrebbe essere combustibile.

Sarebbe molto ingenuo per la nostra comunità presumere che non avremo effetti tossici, dice. Le persone si sentono a proprio agio dicendo: 'Ehi, facciamolo, non c'è niente da perdere'. Bene, è là fuori ad aspettare. Ma quando accadrà, perché accadrà, nessuno lo sa.

Inverno di terapia genica

Le morti degli animali per risposte immunitarie acute ricordavano stranamente la morte nel 1999 di Jesse Gelsinger, un volontario in uno degli studi di Wilson alla Penn.

Quella morte ha gettato un drappo sulla terapia genica e ha sospeso le prove; Wilson è stato criticato per aver ignorato i segnali di pericolo visti nei precedenti test sulle scimmie. Ma è tornato alla ribalta, in parte per il suo ruolo nello sviluppo di AAV più sicuri.

Le ultime preoccupazioni di Wilson hanno iniziato a venire alla luce a metà gennaio in connessione con l'IPO di Solid Biosciences, con sede a Cambridge, nel Massachusetts.

Pochi giorni prima dell'IPO, Wilson si è improvvisamente dimesso dalla sua posizione di consulente scientifico dell'azienda, adducendo come motivo preoccupazioni non specificate sulla terapia genica ad alte dosi. Solid Biosciences ha quindi sorpreso gli investitori rivelando che la Food and Drug Administration statunitense aveva sospeso parte del suo studio pianificato sui ragazzi, citando domande sulla sua capacità di produrre dosi elevate.

Nonostante i dossi stradali, l'IPO ha avuto successo e la società ha raccolto oltre 125 milioni di dollari. Solid ha rifiutato di commentare per questa storia.

Reperti tossici

Le preoccupazioni che hanno indotto Wilson a dimettersi ora sembrano essere, almeno in parte, quelle dettagliate nel suo nuovo rapporto, pubblicato il 30 gennaio sulla rivista Terapia genica umana . Non avrebbe detto se Penn avesse avvisato la FDA e l'Agenzia europea per i medicinali dei suoi risultati prima di inviarli per la pubblicazione.

Gli animali negli studi di Wilson hanno avuto grandi dosi di virus introdotti direttamente nei loro flussi sanguigni, una procedura che richiede solo 10 minuti. Due scimmie sono morte e diversi maiali hanno subito danni al sistema nervoso. Uno ha perso la capacità di stare in piedi ed è stato soppresso.

In sostanza, qualsiasi farmaco diventa tossico se ne viene somministrato troppo, ma questa è la prima volta che viene rilevato tale limite per i virus della terapia genica popolari e ampiamente utilizzati.

Penso che il messaggio sia che per alcune forme di terapia genica e alcuni approcci alla terapia genica potrebbero esserci situazioni in cui troviamo una tossicità dose-limitante, afferma Wilson.

Gli studi sulle dosi extra-alte sono iniziati solo di recente. Tra questi, ha detto Wilson nel suo articolo, ci sono quello avviato da Solid Biosciences e uno studio al Nationwide Children's Hospital, a Columbus, Ohio, dove almeno 15 bambini hanno ricevuto megadosi nel tentativo riuscito di curare un disturbo diverso, atrofia muscolare spinale.

Quello studio è stato salutato come un importante passo avanti per trattamenti di terapia genica una tantum. Poiché l'atrofia muscolare spinale è fatale all'età di due anni, genitori e medici sono disposti a correre maggiori rischi.

L'articolo di Wilson, tuttavia, suggerisce che effetti collaterali meno gravi osservati nello studio Nationwide potrebbero significare che i medici sono alle porte del tipo di incidente che potrebbe fermare il progresso dei trattamenti di terapia genica in generale.

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