La terapia genica sta curando l'emofilia

All'inizio di questa primavera, Bill Maurits era seduto in una sala d'attesa a Filadelfia pronto a farsi gocciolare un trilione di virus nel suo corpo attraverso una flebo. Ero tipo, 'Sì, andiamo. Non vedo l'ora', dice.

Maurits ha l'emofilia B, il che significa che il suo corpo non produce abbastanza fattore IX, una proteina che coagula il sangue. È a rischio di sanguinamento e le sue articolazioni sono danneggiate da tutti i lividi. Da quando aveva 10 anni, è dipeso da iniezioni di proteine ​​sostitutive ridicolmente costose. Ultimamente, la sua caviglia sinistra lo sta uccidendo.

Ad aprile Maurits, un progettista di ingegneria, si è unito a uno studio in cui gli sono stati somministrati virus pieni di una versione corretta del gene che codifica per il fattore IX. Oggi al meeting della European Hematology Association a Copenaghen, l'azienda di Filadelfia che ha condotto lo studio di terapia genica, Spark Therapeutics , presenta i risultati su quattro pazienti, lui compreso.

In tutti e quattro, l'attività del fattore IX ha raggiunto circa il 30 per cento della media. Questo è sufficiente per prevenire l'emorragia quando vieni colpito da una palla da baseball o ti torci la caviglia. È stato anche abbastanza per lasciare andare Maurits senza sostituzioni del fattore IX da aprile. Non c'è altra spiegazione che 'Ha funzionato', dice Maurits.

Certo, la terapia genica è già stata provata. La differenza è che la terapia di Spark finora sembra funzionare bene ogni volta che viene tentata, una coerenza che è sfuggita agli sforzi precedenti. In questo momento sembra molto vicino all'essere il migliore possibile, afferma Edward Tuddenham, un ematologo dell'University College di Londra, che ha condotto uno studio concorrente e si consulta con alcuni dei rivali di Spark.

I risultati sono notizie soddisfacenti per persone come Maurits, così come per scienziati che hanno lottato per tre decenni per ottenere la terapia genica giusta. In Europa sono state approvate due terapie geniche per malattie ereditarie ultra rare, di cui una autorizzata il mese scorso per il trattamento di una grave immunodeficienza.

Ma l'emofilia potrebbe essere quella più importante. Colpisce circa un uomo su 5.000 (le donne sono raramente colpite). E c'è già un mercato redditizio da 10 miliardi di dollari all'anno per la sostituzione dei fattori sanguigni. Curare l'emofilia sarebbe un segnale per il mercato che la terapia genica ha colpito in prima serata, afferma Eric Faulkner, che studia farmaci dirompenti presso Evidera, una società di consulenza.

Solo uno studio più ampio rivelerà con certezza se il trattamento di Spark si rivelerà. Si tratta di quattro argomenti. Avremo bisogno di più, dice Katherine High, l'ematologa presidente e fondatrice di Spark. Se l'hai visto in 40 soggetti, allora forse... beh, è ​​molto eccitante.

Spark ha concorrenza. UniQure e Baxalta stanno entrambi testando terapie geniche per l'emofilia B. E l'azienda farmaceutica BioMarin sta testando una correzione genetica per l'emofilia A, il tipo più comune; ha riportato risultati in otto pazienti e Tuddenham li definisce impressionanti quanto quelli di Spark.

Alcuni scienziati affermano che è troppo presto per dichiarare il successo, poiché i livelli fattoriali dei pazienti sono ancora al di sotto della norma. Non direi che hanno trovato la cura, ma questa è la prima volta che sembra buono, afferma Federico Mingozzi, scienziato di terapia genica presso l'istituto di ricerca francese INSERM. La vera innovazione è che hanno davvero avuto un risultato coerente. Non l'ho visto prima.

Reazione immunitaria

Se la terapia genica ha successo, tieni duro. Le cure una tantum per malattie devastanti potrebbero richiedere prezzi strabilianti di 1 milione di dollari a dose, forse di più. Ma potrebbe valerne la pena e poi qualcuno, afferma Mark Skinner, avvocato ed ex presidente della World Federation of Hemophilia. Dice che il suo grave caso di emofilia costa già $ 750.000 all'anno in farmaci da curare.

Bill Maurits e la sua famiglia in visita alle Cascate del Niagara due mesi dopo che la sua emofilia è stata curata con la terapia genica.

Revisione della tecnologia del MIT ha incontrato High la scorsa settimana nei laboratori e negli uffici di Spark a Filadelfia, dove ha descritto 30 anni di ricerca che hanno portato al farmaco. È iniziato nel 1989 quando High, allora professore, ha contribuito a isolare la versione canina del fattore IX. In un decennio, dice, la terapia genica ha curato costantemente i cani, più di 100 finora.

Ma i tentativi di curare le persone hanno avuto problemi. Nel 2006, High ha dimostrato che la terapia genica aumenta il fattore IX nei pazienti umani. Ma l'effetto è stato annullato da una reazione immunitaria mai vista nei cani. Le cellule corrette dei pazienti sono state attaccate e gli effetti, inizialmente promettenti, sono svaniti. Non sapevamo cosa stesse succedendo, dice High.

Nel 2010, i ricercatori dell'University College London e del St. Jude's Hospital di Memphis, guidati da Tuddenham, avevano imparato dal fallimento di High. Hanno iniziato a usare dosi tempestive di farmaci immunosoppressori per gestire l'effetto. Ma il trattamento non era abbastanza forte, anche a dosi elevate. Cinque pazienti si sono ritrovati con circa il 5% della normale attività del fattore IX, un miglioramento ancora a corto di una cura.

Spark si è formata nel 2013, quando High ha trasformato il suo gruppo di ricerca sulla terapia genica dal Children's Hospital di Filadelfia. A quel punto i giganti della droga stavano tornando ad interessarsi alla terapia genica e nel 2014 Pfizer, che produce e vende proteine ​​di fattore IX con il nome commerciale BeneFix, comprato il diritto commercializzare il trattamento di Spark se approvato.

High afferma che Spark aveva bisogno di trovare un modo per somministrare i virus in una dose troppo bassa per attivare il sistema immunitario, ma abbastanza grande da ottenere livelli di fattore IX molto, molto alti.

L'azienda ha iniziato riprogettando un virus per portare il DNA direttamente nel fegato, dove viene prodotto il fattore IX. Un caso insolito in Italia ha fornito un'altra spinta. Si presentò un giovane sano con un grave coagulo di sangue alla gamba; si è scoperto che aveva una variante del fattore IX che era iperattiva, causando il 776% della normale coagulazione. Male per lui. Ma brillante fortuna per la squadra di High, che si è impossessata del gene iperattivo, chiamato variante di Padova, come un modo per produrre effetti più forti.

Nel laboratorio di Spark, High indica un corridoio bianco scintillante fiancheggiato da stanze bianche dove vengono prodotte le particelle virali. Da vicino, hanno la forma di giocattoli flessibili per cani ricoperti di punte traballanti. Spark può inserire dei geni in essi. Infusi in un paziente, si precipitano alle cellule del fegato e depositano il nuovo DNA.

Traguardo

Spark sta anche usando la terapia genica per trattare una causa di cecità ereditaria , amaurosi congenita di Leber, per la quale non esiste alcuna cura. La società cercherà l'approvazione per quel farmaco entro la fine dell'anno, rendendolo potenzialmente la prima terapia genica per una malattia ereditaria a raggiungere il mercato negli Stati Uniti.

Ma l'emofilia potrebbe essere una vittoria più netta. I farmaci esistenti offrono uno standard ovvio da battere. E un test di coagulazione del sangue veloce e semplice può facilmente dirti se sta funzionando. La parte migliore della mia giornata è dire a Bill qual è il suo livello di fattore, dice Lindsey George, il medico del Children's Hospital che ha infuso a Maurits il farmaco di Spark.

Una misura di come stanno andando le cose: High dice che la FDA è preoccupata che i pazienti possano produrre troppo fattore IX. Ciò significherebbe che avrebbero lo stesso problema del padovano. Le agenzie di regolamentazione non vogliono che tu superi il 100 percento, dice. Dopo un decennio di tentativi di ottenere qualsiasi effetto, dice, è incredibile pensare che potresti fare troppo bene.

George dice che rimane un enorme asterisco: circa il 40 percento degli emofiliaci non può ancora essere aiutato. Questo perché il tipo di virus utilizzato in questa terapia è simile a quello che infetta naturalmente le persone. Il risultato: molte persone hanno anticorpi che catturano il virus nel sangue che intercetterebbero il trattamento di Spark mentre si dirige verso il fegato. Tali pazienti sono stati esclusi dallo studio. È un ostacolo a chiamare questo un trattamento standard, dice George. High sta lavorando su idee per superare il problema, incluso il rilascio di virus esca per assorbire gli anticorpi.

Xavier Anguela, uno scienziato di Spark, afferma che se le aziende batteranno l'emofilia inizieranno rapidamente a lavorare su molte altre malattie rare che possono anche essere curate aggiungendo geni al fegato, ad esempio carenze di enzimi rari come la malattia di Fabry. È giusto che Kathy tagli per prima il traguardo, dice Anguela. Ma per la terapia genica, l'emofilia non è nemmeno il traguardo. È solo l'inizio.

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