Vincere la guerra contro la malaria

Ogni 12 secondi un bambino muore di malaria. Nuove iniziative per prevenire e curare la malaria potrebbero salvare la vita di un quarto di questi bambini entro la fine del secolo.

Quando gli americani pensano alle malattie infantili, raramente pensiamo alla malaria. Eppure è una delle principali cause di morte tra i bambini del mondo. Più di 2,5 milioni muoiono di malaria ogni anno, la maggior parte in Africa. E coloro che sopravvivono all'infezione cronica soffrono di una combinazione di anemia e soppressione immunitaria che li rende vulnerabili ad altre malattie mortali.

Questa storia faceva parte del nostro numero di agosto 1997

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Tra gli adulti che vivono in aree ad alta trasmissione, la malaria è considerata una malattia cronica e debilitante che priva le sue vittime di anni di produttività. Una singola puntura di zanzara può trasmettere uno dei quattro parassiti che causano la malaria, mettendo in moto attacchi di febbre, brividi e nausea che possono ripresentarsi per settimane. E in alcune aree, le persone ricevono fino a 300 morsi infettivi all'anno. Secondo un rapporto della Banca mondiale del 1993, la malaria rappresenta un onere per la salute pubblica globale secondo solo alla tubercolosi tra le malattie infettive. Nell'Africa subsahariana, dove si verificano la maggior parte dei casi di malaria e quasi tutti i decessi correlati alla malaria, si perdono più anni di vita per la malaria che per qualsiasi altra malattia.

Nonostante i massicci sforzi per eradicare la malattia negli anni '50 e all'inizio degli anni '60, oggi nel mondo c'è più malaria umana che in qualsiasi altro momento della storia. Più di 500 milioni di persone sono infettate dalla malaria in tutto il mondo; un quarto della popolazione mondiale è a rischio di infezione. E il rischio sta aumentando poiché i cambiamenti ambientali e le migrazioni su larga scala avvicinano le persone e le zanzare e poiché i parassiti sviluppano una resistenza alle generazioni successive di farmaci.

La malaria ha confuso alcune delle migliori menti di questo secolo. A cento anni dalla scoperta che le zanzare trasmettono la malaria, non sappiamo ancora abbastanza della malattia per sconfiggerla definitivamente. Ma abbiamo gli strumenti per limitarne la diffusione e ridurre drasticamente il tasso di morte dei bambini. I nostri obiettivi dovrebbero essere ridurre la mortalità infantile per malaria di almeno un quarto prima della fine del secolo, della metà nel primo decennio e di oltre il 90% nel secondo decennio. Riesaminando sia i successi che i fallimenti del passato, possiamo sviluppare una strategia di salute pubblica più efficace e completa per contenere e controllare questo avversario letale.

Imparare dal fallimento

Il rinnovato interesse per la malaria in patria e all'estero rende questo momento politicamente opportuno per nuove iniziative. Articoli sia sulla stampa popolare che su riviste scientifiche hanno richiamato l'attenzione sull'incombente crisi posta dalla malattia. Nel gennaio 1997, esperti di malaria provenienti da 35 paesi e rappresentanti delle principali agenzie che finanziano la ricerca sulla malaria si sono riuniti in una conferenza internazionale per affrontare la diffusione della malattia in Africa. E l'Assemblea Mondiale della Sanità, l'organo di governo dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ha approvato una risoluzione che invita gli Stati membri a rinnovare il loro impegno politico per il controllo della malaria e a garantire finanziamenti, personale e altre risorse sufficienti per sostenere questo sforzo.

Non è la prima volta che enti pubblici e privati ​​si preparano ad aggredire la malattia. Negli anni '50, l'OMS, il Fondo di emergenza internazionale per l'infanzia delle Nazioni Unite (UNICEF) e l'Organizzazione delle Nazioni Unite per l'alimentazione e l'agricoltura dichiararono con entusiasmo che era il momento giusto per eliminare la malaria come problema di salute pubblica in tutto il mondo. I programmi di eradicazione della malaria che hanno sponsorizzato si basavano su una combinazione di prevenzione - spruzzatura con l'insetticida DDT - e identificazione e trattamento precoci degli individui infetti, schierando un arsenale di nuovi farmaci antimalarici, il più noto dei quali era la clorochina. (Sebbene l'OMS abbia descritto questo sforzo come una campagna di eradicazione globale, l'Africa subsahariana non è stata inclusa nelle prime fasi, probabilmente perché gli alti tassi di trasmissione, la mancanza di risorse amministrative e finanziarie e i problemi logistici di raggiungere le aree rurali erano così scoraggianti. Presumibilmente, il piano era di includere l'Africa dopo che il successo era stato dimostrato altrove.)

Nonostante la sua promessa iniziale, la campagna DDT fallì. I programmi in molti paesi endemici della malaria non sono stati in grado di sostenere il livello di accuratezza ed efficienza necessari per rendere efficace l'irrorazione di insetticidi residui. Il risultato era una copertura inadeguata o irregolare. Le zanzare che sono sopravvissute a basse dosi di insetticida si sono riprodotte, creando popolazioni di parassiti resistenti agli insetticidi e portatori di malaria. In risposta alla spruzzatura irregolare, le zanzare hanno semplicemente cambiato il loro comportamento: ad esempio, hanno smesso di stabilirsi sui muri delle case che erano state spruzzate e si sono trasferite nella vegetazione vicina che non lo era.

Laddove il programma di eradicazione della malaria ha funzionato, è diventato presto vittima del proprio successo. Poiché l'incidenza della malaria in queste aree è diventata trascurabile, le organizzazioni internazionali hanno declassato la malattia come problema sanitario prioritario; a livello nazionale, politici e agenzie governative hanno ritirato il loro sostegno. Il risultato fu una drammatica recrudescenza dell'infezione. Nello Sri Lanka, ad esempio, l'incidenza della malaria ha raggiunto il punto più basso nel 1963, quando sono stati segnalati 17 casi. Ma nel 1969, il numero di casi registrati era tornato a superare il mezzo milione. Oggi lo Sri Lanka, come la maggior parte degli altri paesi malarici, sta ancora lottando per controllare la malattia e ha abbandonato l'obiettivo dell'eradicazione. Nel complesso, la campagna di eradicazione ha mostrato scarsi risultati al di fuori degli Stati Uniti, dell'Europa e di alcune parti dell'Africa settentrionale.

Ad aggravare il fallimento politico di questi primi sforzi fu l'emergere della resistenza ai farmaci. Già nel 1960, ceppi resistenti alla clorochina di Plasmodium falciparum, il parassita che causa la forma più mortale di malaria nell'uomo, iniziarono a diffondersi nel sud-est asiatico e nel sud America. Nel sud-est asiatico, la resistenza ai farmaci di seconda generazione come Fansidar è emersa rapidamente dopo la loro introduzione per il trattamento delle infezioni resistenti alla clorochina. La resistenza sia alla clorochina che al Fansidar si è ora diffusa in Africa e le infezioni da P. falciparum multiresistente sono ora comuni in molte aree in cui il parassita è endemico.

Nella misura in cui il parassita rappresenta un bersaglio mobile per farmaci e insetticidi, nessun singolo composto chimico è in grado di sconfiggerlo. Negli anni '50, avevamo le migliori armi contro la malaria che abbiamo mai avuto, ma non siamo riusciti a controllare la malattia. Il fallimento di queste prime campagne di eradicazione insegna che per risolvere il problema sono necessarie strategie multiple e un impegno costante di risorse significative.

Negli ultimi due decenni, tuttavia, non siamo riusciti a mettere in pratica questa lezione. In effetti, gli interventi passati hanno fatto di più per sradicare i finanziamenti per la ricerca sulla malaria che per eliminare la malattia. Nei primi anni dello sforzo di eradicazione, il DDT è apparso così promettente che le agenzie internazionali non hanno ritenuto necessario studiare ulteriormente la malattia. Solo nel 1965, 15 anni dopo l'inizio del programma di eradicazione, l'OMS iniziò finalmente a incoraggiare la ricerca sulla malaria. La de-enfasi sulla scienza, combinata con un calo del numero di malariologi, ha lasciato i paesi impreparati ad affrontare la crisi che affrontiamo oggi.

La ricerca sulla malaria rimane gravemente sottofinanziata. Secondo un rapporto del 1996 pubblicato dall'Unità per la ricerca politica in scienza e medicina (PRISM) del Wellcome Trust, un ente di beneficenza privato che è uno dei principali sponsor della ricerca biomedica, le spese per la ricerca sulla malaria sono pari a circa $ 42 per decesso, mentre le spese per la ricerca su malattie come l'AIDS, il cancro o l'asma sono da 100 a 1.000 volte superiori. Secondo il rapporto PRISM, nel 1993 sono stati spesi solo 84 milioni di dollari per la ricerca sulla malaria in tutto il mondo. La quota maggiore, più di un quarto, è stata dedicata esclusivamente allo sviluppo di vaccini. In effetti, per decenni, la speranza di sconfiggere la malaria si è basata in gran parte sulla convinzione che un vaccino per la malattia sia proprio dietro l'angolo.

Il puzzle dell'immunità parziale

Per 40 anni, gli scienziati hanno lavorato per creare un vaccino contro la malaria, ispirati dal successo di questo approccio contro il vaiolo, la febbre gialla e la poliomielite. Tuttavia, a differenza di questi altri tipi di infezioni, la malaria induce solo un'immunità parziale in coloro che contraggono la malattia. Dopo più attacchi della malattia, una persona sviluppa un'immunità sufficiente per prevenire gravi infezioni e mortalità, ma può ancora ammalarsi. Inoltre, anche questa immunità limitata può essere mantenuta solo con frequenti reinfezione. Quindi il vaccino ideale – uno che potrebbe fornire una protezione completa e permanente dalle malattie – dovrebbe funzionare meglio dell'immunità naturale, un obiettivo ambizioso per il quale non ci sono precedenti. Se i ricercatori riuscissero a sviluppare un vaccino che imita l'immunità naturale, potrebbe salvare la vita di milioni di bambini. Tuttavia, non eliminerebbe la malaria come i vaccini hanno debellato il vaiolo.

Nessuno conosce il meccanismo con cui le persone alla fine diventano parzialmente immuni alla malaria. Può essere correlato alla complessità del parassita. Lavori recenti hanno dimostrato che il parassita della malaria esprime un repertorio di migliaia di molecole di superficie, o antigeni, che cambiano costantemente nel corso di una singola infezione. Il parassita rappresenta quindi un bersaglio mobile per il sistema immunitario dell'ospite: nel momento in cui l'ospite forma anticorpi in risposta a un antigene, il parassita è già passato a uno nuovo.

Nonostante queste difficoltà, gli scienziati sono andati molto vicini allo sviluppo di vaccini che funzionino. I loro sforzi si sono concentrati sulle tre fasi principali del ciclo di vita del parassita. Il primo tipo di vaccino mira allo sporozoite, la forma in cui il parassita entra nel corpo dell'ospite, al fine di impedirgli di stabilire l'infezione. Un secondo, noto come vaccino Spf66, cerca di distruggere il parassita solo dopo che ha invaso i globuli rossi dell'ospite, un approccio che potrebbe stabilire un'immunità parziale ma non completa. E il terzo tipo prende di mira l'oocisti, una fase del ciclo di vita del parassita che si verifica solo nella zanzara. Lo scopo di questo cosiddetto vaccino altruistico è bloccare la trasmissione da uomo a uomo attraverso la zanzara. Quando una zanzara si nutre del sangue di un essere umano vaccinato, ingerisce non solo il parassita ma anche gli anticorpi specifici per gli antigeni bersaglio. Questi anticorpi impediranno al parassita di svilupparsi e moltiplicarsi nella zanzara e successivamente di essere trasmesso ad altri esseri umani. Questo tipo di vaccino non proteggerebbe la persona vaccinata dal contrarre la malaria, ma vaccinare un numero sufficiente di persone in una determinata area potrebbe ridurre sostanzialmente il numero di morsi infettivi ricevuti dai residenti.

Tutti questi vaccini hanno mostrato risultati promettenti negli animali, ma nessuno ha funzionato bene negli esseri umani. Nessuno sa perché il parassita operi in modo diverso negli esseri umani rispetto agli animali, e non è chiaro quando o come colmeremo questa lacuna nelle nostre conoscenze. Un rapporto del 1991 sulla prevenzione e il controllo della malaria dell'Istituto di Medicina (IOM) riassumeva i risultati del programma di vaccinazione contro la malaria con cauto ottimismo. Ciò che abbiamo appreso da questi studi iniziali può aiutare a progettare la prossima generazione di vaccini, ma nonostante i talenti, le speranze e i fondi dedicati a questa soluzione, un vaccino efficace per la malaria rimane esattamente dove è stato negli ultimi 40 anni: allettante fuori portata.

Dato che un vaccino efficace è lontano anni, se non decenni, e che è probabile che il miglior vaccino abbia solo un impatto limitato nella prevenzione delle malattie, dobbiamo fare un passo indietro e enfatizzare nuovamente sia la prevenzione che il controllo. Un modo molto promettente per prevenire la malaria è usare zanzariere trattate con un insetticida piretroide sicuro e biodegradabile per proteggere i bambini che dormono. All'inizio degli anni '90, sono stati condotti quattro studi comunitari su larga scala, randomizzati e controllati in quattro paesi africani che rappresentano diversi rischi di malaria - Burkina Faso, Ghana, Kenya e Gambia - per determinare l'impatto dell'uso di reti trattate sui tassi di mortalità dei bambini meno di cinque anni. Le prove triennali, condotte sotto gli auspici del Programma di sviluppo delle Nazioni Unite (UNDP), dell'OMS e della Banca mondiale, hanno coinvolto quasi mezzo milione di persone e 20 istituti di ricerca e donatori. I risultati sono stati drammatici: le morti di bambini per tutte le cause sono diminuite del 15% in Burkina Faso, del 17% in Ghana, del 33% in Kenya e del 25% in Gambia. (Un precedente studio in Gambia aveva ridotto la mortalità infantile del 63%, ma quello studio era basato su una compliance del 100%. Gli studi più ampi hanno valutato le zanzariere in condizioni di vita reale, in cui la compliance variava dal 20% al 90%.) La grandezza della riduzione della mortalità indica o che la malaria è la causa di morte più importante nei gruppi di età inclusi negli studi o che prevenire la malaria nei bambini piccoli aiuta in qualche modo a ridurre la loro probabilità di morire di altre malattie. Questi risultati suggeriscono che se le zanzariere fossero ampiamente disponibili, potrebbero salvare la vita di un massimo di 500.000 bambini africani ogni anno.

Le zanzariere non sono ancora ampiamente disponibili in Africa e quelle che costano tra $ 25 e $ 30 ciascuna, ben oltre la portata della famiglia media. Tuttavia, le reti prodotte localmente potrebbero costare fino a $ 5; la fornitura di insetticida per un anno costa tra 50 centesimi e $ 1. Sebbene questa somma sia ancora elevata rispetto al reddito annuo in contanti (tra $ 300 e $ 400 in alcune regioni), c'è motivo di credere che la maggior parte delle famiglie africane possa permetterselo. Secondo l'OMS, le famiglie africane spendono fino a $ 65 (o un quinto del loro reddito) ogni anno in farmaci antimalarici, bobine per zanzare e repellenti per insetti per proteggersi dalla malaria, con effetti limitati. Se queste spese potessero essere reindirizzate a zanzariere impregnate di insetticidi a prezzi ragionevoli, le spese complessive della famiglia sarebbero effettivamente diminuite.

L'OMS sta studiando modi per promuovere e distribuire zanzariere impregnate di insetticidi. Come la spruzzatura di insetticidi, la distribuzione delle zanzariere è un impegno a lungo termine, quindi la chiave è garantire che questo intervento sia sostenibile. Piuttosto che limitarsi a donare reti, le agenzie internazionali dovrebbero sostenere iniziative locali o collaborare in altro modo con i produttori locali per garantire che le zanzariere siano disponibili per tutti i bambini a un costo che le loro famiglie possono permettersi. L'OMS e altre agenzie internazionali dovrebbero anche finanziare la ricerca e lo sviluppo di nuovi insetticidi che possono essere tranquillamente utilizzati sulle zanzariere, poiché prima o poi è probabile che le zanzare vettori diventino resistenti agli insetticidi piretroidi.

Dal mal di testa al coma

Sebbene i miglioramenti nella prevenzione siano promettenti, la diagnosi e il trattamento farmacologico rimangono il cardine del controllo della malaria in tutto il mondo. Le chiavi per una gestione efficace della malattia sono una diagnosi rapida e un trattamento adeguato. Un paziente con la malaria che arriva in una clinica la mattina lamentando un mal di testa può, se non curato, cadere in coma a metà pomeriggio. Più a lungo un episodio di malaria non viene trattato o trattato in modo inefficace, maggiore è il tasso di mortalità.

In gran parte del mondo in via di sviluppo, tuttavia, i sistemi di assistenza sanitaria di base non sono in grado di fornire diagnosi e cure precoci. La diagnosi della malaria è difficile perché i sintomi dell'infezione, soprattutto nella fase iniziale, sono aspecifici: febbre, brividi, mal di testa. Nelle aree rurali, sia la diagnosi che il trattamento sono spesso ritardati a causa delle lunghe distanze che i pazienti devono percorrere per raggiungere un centro sanitario. Inoltre, farmaci antimalarici efficaci potrebbero non essere disponibili nelle aree di farmacoresistenza.

Gli operatori delle cliniche di assistenza sanitaria di base, dove è probabile che la maggior parte dei bambini affetti da malaria venga curata, devono essere formati per distinguere tra malattie con sintomi sovrapposti, tra cui polmonite, morbillo, malaria, diarrea e malnutrizione, tutte cause di morte principali in bambini sotto i cinque anni nei paesi in via di sviluppo. In questo momento, gli operatori sanitari ricevono una formazione attraverso una varietà di programmi amministrati a livello nazionale, ognuno dei quali si concentra sulla diagnosi e sul trattamento di una singola malattia. Gli operatori sanitari sono lasciati a sviluppare i propri metodi per differenziare le malattie e stabilire le priorità per il trattamento. Concentrarsi sul problema più evidente può indurre gli operatori sanitari a trascurare una condizione associata potenzialmente pericolosa per la vita. Un operatore sanitario potrebbe prescrivere un antibiotico a un bambino con febbre alta e respiro accelerato nella convinzione che il bambino abbia la polmonite, ad esempio, senza rendersi conto che il bambino è gravemente malato di malaria, che condivide lo stesso complesso di sintomi.

Per affrontare questo problema, l'OMS e l'UNICEF hanno sviluppato un nuovo approccio alla diagnosi e al trattamento chiamato Gestione integrata delle malattie infantili, che stanno implementando in via sperimentale in cliniche e posti sanitari in distretti selezionati in Uganda, Tanzania, Filippine, Vietnam, e Indonesia. L'obiettivo è spostare le risorse e la responsabilità per la formazione degli operatori sanitari di base dai programmi nazionali specifici per la malattia al livello distrettuale e aiutare gli operatori sanitari a valutare accuratamente i bisogni complessivi del bambino malato. Gli operatori sanitari sono anche formati per comunicare le informazioni chiave alle madri, aiutandole così a garantire la salute dei loro bambini. Finora, sembra funzionare: la valutazione preliminare mostra che il personale della clinica addestrato secondo il nuovo approccio effettua diagnosi più accurate e invii più appropriati per i bambini malati.

Oltre a migliorare la diagnosi e il rinvio, dobbiamo garantire la disponibilità di un trattamento efficace. I farmaci antimalarici sono tra i farmaci più prescritti al mondo, e non solo perché la malattia è così diffusa; gli operatori sanitari nelle aree endemiche spesso sovrascrivono gli antimalarici a causa di diagnosi improprie. Inoltre, i pochi farmaci che abbiamo sono strettamente correlati tra loro, aumentando i problemi di resistenza ai farmaci.

Oggi la resistenza sta emergendo e si sta diffondendo più velocemente di quanto si possano sviluppare nuovi farmaci. I nuovissimi antimalarici - Malerone, sviluppato da Glaxo-Wellcome, e farmaci basati sull'antico rimedio erboristico cinese artemisinina - sono gli unici farmaci che rimangono efficaci nelle aree più afflitte dalla resistenza ai farmaci, come la Thailandia. In laboratorio sono già emersi parassiti resistenti a questi composti e le agenzie sanitarie stanno monitorando da vicino la loro comparsa sul campo.

Data la velocità con cui i parassiti stanno diventando resistenti e il tempo necessario per sviluppare nuovi farmaci (anche lo sviluppo accelerato richiede dai 5 ai 10 anni dalla scoperta alla clinica), ci troviamo di fronte a una crisi incombente: la malaria multiresistente senza alternative sicure ed efficaci per la cura. Questo problema esiste oggi nel sud-est asiatico e si verificherà nella maggior parte delle altre aree endemiche della malaria entro il prossimo decennio.

Nonostante l'evidente urgenza della situazione, le aziende farmaceutiche non stanno sviluppando nuovi farmaci. Nell'ultimo decennio, le poche grandi aziende farmaceutiche che avevano programmi di scoperta e sviluppo di farmaci antimalarici hanno interrotto o ridimensionato questi programmi, che erano sia costosi che non redditizi. Oggi solo pochi centri accademici e agenzie governative stanno lavorando alla scoperta di farmaci antimalarici; solo pochi nuovi farmaci nelle ultime fasi dello sviluppo clinico rimangono in cantiere. (Malerone attende ancora l'approvazione finale in alcuni paesi e nuove formulazioni di artemisinina sono ancora in fase di sperimentazione.)

C'è un urgente bisogno di sviluppare nuovi composti o composti che si concentrino su nuovi percorsi - processi essenziali per la crescita e lo sviluppo del parassita - che non siano l'obiettivo degli attuali farmaci antimalarici. Inoltre, i ricercatori devono affrontare il problema della resistenza ai farmaci fin dalle prime fasi dello sviluppo dei farmaci. Una strategia per prevenire l'emergere di organismi resistenti consiste nell'utilizzare più farmaci mirati a percorsi diversi o a diversi passaggi in un unico percorso. Un altro è identificare modi per interferire con i meccanismi che stimolano la mutazione o regolano l'espressione genica. Un terzo importante obiettivo è una proteina nella membrana del parassita che consente all'organismo di riconoscere e pompare i farmaci. Una volta che la proteina è espressa, il parassita può resistere a più farmaci non correlati, anche a quelli a cui non era stato precedentemente esposto. Prevenire l'espressione di questa proteina o bloccarne l'azione di pompaggio è un altro modo per prevenire o addirittura invertire la resistenza.

Mentre i precedenti sforzi per sviluppare nuovi farmaci e vaccini si sono basati su osservazioni empiriche, è probabile che nuove tecniche di sviluppo di farmaci forniscano la base per i prossimi passi avanti nelle nostre conoscenze. Tecniche come la chimica combinatoria (creazione di nuovi composti combinando sistematicamente insiemi di gruppi chimici) e la progettazione assistita da computer (usando la cristallografia a raggi X e la modellazione al computer per analizzare le interazioni tra proteine ​​e farmaci) hanno accelerato il processo di ricerca di nuovi farmaci e vaccini per altre malattie. Dobbiamo applicare questi strumenti alla malaria prima di affrontare la minaccia diffusa di malattie incurabili. Poiché l'esperienza nello sviluppo di farmaci è concentrata nel settore privato, la partecipazione dell'industria farmaceutica, magari supportata da finanziamenti governativi, è essenziale per il successo di questo sforzo.

Ritorno alle basi

Sfortunatamente, la conoscenza della biologia fondamentale del parassita della malaria è rimasta indietro rispetto a quella di molti altri organismi, in gran parte a causa della mancanza di fondi per la ricerca di base in questo settore. La progettazione di farmaci assistita da computer o la chimica combinatoria non possono essere applicate nel vuoto: i ricercatori devono identificare i processi biologici o gli enzimi specifici che possono fungere da bersagli per nuovi farmaci o vaccini. Per trarre vantaggio da queste tecniche, abbiamo bisogno di saperne di più sulla composizione genetica dell'organismo, la sua crescita e sviluppo e le sue relazioni con le zanzare che lo trasportano, l'ospite umano e l'ambiente. Ad esempio, ora sappiamo che il parassita della malaria digerisce l'emoglobina come fonte di amminoacidi. Studiare modi per prevenire la digestione dell'emoglobina potrebbe portare a nuovi farmaci.

La ricerca genetica promette nuove informazioni sui meccanismi attraverso i quali il parassita della malaria opera e potrebbe essere sconfitto. Ad esempio, le tecniche per produrre parassiti che contengono una modifica specifica in un singolo gene consentiranno agli scienziati di determinare se geni specifici sono associati a virulenza, resistenza ai farmaci o trasmissione potenziata. Questo promette di inaugurare un periodo di rapida crescita nella nostra conoscenza dei processi fondamentali del parassita.

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