Una nuova mappa per la salute

Un consorzio internazionale di ricercatori ha assemblato un database di variazioni genetiche umane, creando uno strumento che potrebbe rivoluzionare la ricerca dei geni che causano molte malattie comuni. Ma senza un'attenta autoregolamentazione, affermano i genetisti, le informazioni potrebbero anche tradursi in una marea di risultati fuorvianti o inconcludenti.

Chiamato HapMap, il database cataloga più di tre milioni di punti di variazione genetica sulla base di campioni di 269 persone in Nigeria, Cina, Giappone e Utah. Al progetto hanno partecipato più di 200 scienziati in Canada, Cina, Giappone, Nigeria, Regno Unito e Stati Uniti. La prima fase del progetto, che riporta oltre un milione di differenze, è stata pubblicata nel numero del 27 ottobre di Natura , basato sull'analisi dei dati guidata da Peter Donnelly dell'Università di Oxford in Inghilterra e David Altshuler, direttore del programma in Medical and Population Genetics del Broad Institute of Harvard e del MIT di Cambridge, MA.

Abbiamo bisogno di queste informazioni di base sulla variazione nel genoma umano solo per iniziare a rispondere alle domande che vogliamo porre, ad esempio quali sono i geni coinvolti nel cancro al seno e alla prostata e nel diabete, afferma Brian E. Henderson, preside della Keck School of Medicina presso la University of Southern California.

È uno strumento molto potente, concorda Charles Langley, genetista della popolazione presso l'Università della California, Davis. La genetica medica umana sta finalmente affrontando un problema di salute pubblica molto più grande, che è la base genetica delle malattie comuni.

Circa sei miliardi di unità di costruzione chimiche, chiamate nucleotidi, costituiscono il genoma umano. Sebbene circa il 99,9 percento della sequenza di quei nucleotidi sia identica tra due umani qualsiasi, ciò lascia ancora milioni di differenze nei singoli punti del DNA, chiamati polimorfismi a singolo nucleotide o SNP. Sono queste variazioni che spiegano molte delle differenze geneticamente determinate tra gli esseri umani.

I ricercatori hanno potuto scoprire quali di questi cambiamenti si riferiscono a una particolare malattia sequenziando e confrontando interi genomi (e ogni SNP) tra migliaia di persone affette e non affette. Tuttavia, in pratica, questo sarebbe costoso e richiederebbe molto tempo.

Nel 2001, Mark J. Daly, allora al Whitehead Institute, ora membro associato del vicino Broad Institute, ha scoperto che tali differenze genetiche sono ereditate in grandi blocchi, chiamati aplotipi (da cui il termine HapMap). Sebbene possano esserci centinaia di SNP all'interno di una regione del DNA, tutti sono collegati, in modo che chiunque abbia un nucleotide A piuttosto che un G in una particolare posizione in un cromosoma avrà le stesse varianti genetiche in altri SNP in quella regione . E per molti aplotipi esistono solo tre o quattro modelli di variazione.

Con un catalogo di questi blocchi, i genetisti potrebbero identificare più efficacemente le varianti genetiche coinvolte in malattie comuni come diabete, cancro, malattie cardiache e malattie psichiatriche.

Nel 2002, il consorzio internazionale HapMap ha deciso di inventariare milioni di SNP e di identificare i modelli che contraddistinguono ciascun aplotipo. Il database ora contiene più di 3,5 milioni di SNP. Con queste informazioni, i ricercatori possono selezionare gli SNP tag che rappresentano la variazione genetica in ciascun blocco. In altre parole, identificando solo pochi SNP che sono caratteristici di ogni pattern e testando in quelle posizioni, i ricercatori possono riempire gli spazi vuoti per ogni altro SNP nell'aplotipo. Ciò consente loro di confrontare i modelli genetici delle persone che hanno una malattia con quelli delle persone non affette in modo molto più efficiente di quanto sia stato possibile prima.

In effetti, il consorzio stima che, con un'adeguata selezione dei tag, i genetisti potrebbero raccogliere informazioni su possibili associazioni geniche dall'intero genoma testando solo un decimo dei circa 10 milioni di siti SNP comuni.

I dati sono già stati utilizzati per identificare un gene associato alla degenerazione maculare senile, la principale causa di cecità negli anziani; e molti altri studi sono in corso alla ricerca di geni che potrebbero essere coinvolti nell'obesità e nelle malattie cardiache.

Insieme ai dati generati, il progetto HapMap ha innescato progressi tecnologici. All'inizio del progetto, determinare quale SNP un paziente trasportava in un sito costava quasi un dollaro e i ricercatori potevano testarne centinaia al giorno. Oggi il prezzo è sceso a meno di un centesimo per SNP e milioni possono essere testati in un giorno. Anche l'accuratezza dei test è migliorata, afferma Daly.

La combinazione di queste nuove tecnologie e dei dati HapMap rende molto più facile per i genetisti condurre studi che esaminino l'intero genoma umano alla ricerca di geni associati a particolari caratteristiche, siano esse malattie, come sperano i membri del consorzio, o altri tratti che si ritiene abbiano componenti genetiche , come l'intelligenza o le preferenze sessuali.

Ma c'è un problema potenzialmente serio: la probabilità statistica di far apparire un gene che sembra essere collegato a un particolare tratto ma finisce per non avere alcun ruolo nel causare effettivamente il tratto sarà piuttosto alta, dice Daly.

Se distribuisci una mano di carte, è improbabile che tu ottenga un full, dice Daly. Ma se distribuisci 100.000 mani di poker, statisticamente otterrai delle mani davvero belle.

La stessa cosa può accadere in tali studi di associazione sull'intero genoma: uno o più geni possono apparire con un bell'aspetto. Daly avverte: queste cose accadranno per caso e non hanno nulla a che fare con la causalità.

Di conseguenza, i membri del consorzio HapMap hanno espresso la speranza che i dati vengano utilizzati principalmente per ricercare condizioni mediche, anziché tratti non medici. In effetti, includevano una particolare cautela nel Natura carta, scrittura: sollecitiamo il conservatorismo e la moderazione nella diffusione pubblica e nell'interpretazione di tali studi, specialmente se vengono esplorati tratti non medici.

Il fatto che i dati HapMap siano derivati ​​dal DNA di persone in Nigeria, Cina, Giappone e Stati Uniti comporta un ulteriore rischio: che le associazioni tra variazioni genetiche e tratti particolari possano apparire (falsamente) più forti in alcune popolazioni che in altre. *

Questo è un enorme set di dati che potrebbe essere estratto per molte cose miopi e culturalmente prevenute, afferma Langley. Tutti sono nervosi per questo. Probabilmente accadrà, e spetta solo alla comunità scientifica affrontare ogni caso nel modo più rigoroso possibile.

Nota dell'editore: torna mercoledì 9 novembre per la seconda parte della storia di Erika Jonietz su HapMap, che si concentrerà sugli aspetti internazionali del progetto.

* [Chiarimento, 15 novembre 2005: questa frase può dare l'impressione errata che le associazioni tra particolari geni e tratti non varino mai tra le popolazioni. Sebbene la maggior parte delle variazioni genetiche sia condivisa tra tutte le popolazioni, ci sono differenze occasionali. Di conseguenza, possono essere create associazioni sia vere che false con varianti genetiche che appaiono a frequenze diverse in popolazioni diverse. In entrambi i casi, l'associazione potrebbe essere utilizzata in modo pregiudizievole nei confronti del gruppo che porta la variante a un tasso superiore (o inferiore). – Editori.]

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