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Una famiglia scopre i segreti dei suoi genomi
Nel novembre 2009, la famiglia West ha intrapreso un insolito progetto familiare. I genitori John e Judy e gli adolescenti Anne e Paul hanno ciascuno sequenziato i propri genomi e hanno arruolato un team di scienziati della Stanford University per interpretare il significato dei 24 miliardi di lettere combinate di DNA in quei genomi.
Squadra in sequenza: John West, davanti, ha sequenziato il genoma della sua famiglia. Un team di ricercatori di Stanford, tra cui Euan Ashley, al centro, e Rick Dewey, indietro, hanno aiutato a interpretarlo.
I risultati, pubblicati oggi sulla rivista Genetica PLoS , sono il primo tentativo di analizzare il genoma di una famiglia sana, un'impresa che fornisce ai membri della famiglia indizi sul loro futuro rischio di malattia, indica i cambiamenti dello stile di vita che possono aiutare a mitigare tali rischi ed evidenzia i farmaci che hanno maggiori probabilità di aiutare o danneggiarli. Uno dei principali vantaggi del sequenziamento di una famiglia è che genera dati molto più accurati, consentendo agli scienziati di filtrare gli errori di sequenziamento. Più in generale, il progetto accenna al futuro della genomica personale, catturando sia il potenziale della medicina preventiva sia le sfide nell'interpretazione del significato del genoma per le persone che sono in gran parte sane.
Una parte importante del progetto consisteva nello sviluppo di strumenti semplificati per interpretare la vasta complessità del genoma umano. Tali strumenti stanno diventando sempre più importanti con il crollo del costo del sequenziamento, da circa un milione di dollari per genoma nel 2007 a tra i 4.000 e i 10.000 dollari attuali, e con l'aumentare del numero di genomi sequenziati disponibili per l'analisi. (John West, ex capo di Solexa, una startup di sequenziamento acquistata da Illumina nel 2007, ha pagato a Illumina $ 40.000 per genoma nel 2009.)
I dati stanno venendo fuori spesso e velocemente e, come comunità di scienziati e clinici, dobbiamo pensare a cosa ne faremo, afferma Euan Ashley , cardiologo e capo del team di Stanford. Dopo aver aiutato il collega Stephen Quake a interpretare il suo genoma lo scorso anno, un progetto che ha coinvolto la sintesi di decenni di ricerche sparse sul genoma umano e l'idea di come applicarlo a una persona viva e che respira, il team di Ashley ha iniziato a ricevere chiamate sia da individui che da ricercatori e chiedendo aiuto nell'interpretazione dei genomi.
In effetti, il sequenziamento del genoma è a un punto di svolta. Il costo del sequenziamento è ora alla pari con i test diagnostici che analizzano solo pochi geni, il che significa che per coloro che sono sospettati di avere malattie ereditarie, ora ha senso economico sequenziare l'intero genoma piuttosto che solo i geni sospetti. Anche se queste [variazioni] altamente predittive e attuabili sono considerate rare collettivamente, tutti sono a rischio e dovrebbero essere disposti a spendere per questo come per l'assicurazione contro gli incendi e altre contingenze improbabili, afferma George Church, un genetista di Harvard che ha partecipato a entrambi i progetti West e Quake. Il gruppo di Church ha svolto un'analisi simile di 64 genomi come parte del progetto genoma personale, uno sforzo senza scopo di lucro per sequenziare e interpretare migliaia di genomi.
Ashley, West e altri due collaboratori hanno da allora fondato una startup chiamata Personale per commercializzare gli strumenti che hanno sviluppato. L'obiettivo iniziale dell'azienda sarà l'analisi delle sequenze del genoma per i ricercatori, ma alla fine mira a spostarsi nel regno clinico. Cosa succederà quando ci saranno migliaia di famiglie come noi? dice Occidente. Eravamo d'accordo che avrebbe avuto senso costituirla come azienda.
Genoma familiare: La famiglia West, mostrata qui in vacanza in Alaska, è la prima famiglia sana ad avere tutti i genomi dei suoi membri sequenziati e interpretati per scopi medici.
West ha avuto il suo primo assaggio del potere della medicina genomica nel 2003, dopo aver subito un'embolia polmonare, un coagulo di sangue che è migrato ai suoi polmoni. Ha appreso di avere una mutazione in un gene chiamato Fattore V Leiden che porta a una coagulazione del sangue anormale e si trova in circa il 2-3 percento della popolazione degli Stati Uniti.
Si scopre che puoi affrontarlo abbastanza facilmente se ne sei a conoscenza, dice West, che ha apportato semplici cambiamenti allo stile di vita dopo aver scoperto la mutazione, evitando determinati cibi e assicurandosi di spostarsi su lunghi voli. Scoprire questo rischio ricevendo un'e-mail con la sequenza del genoma è meglio che scoprirlo finendo in ospedale, dice.
West si chiedeva se si potessero trovare intuizioni simili nel suo genoma o in quello dei suoi familiari.
La famiglia West è tra i primi utilizzatori di 23andMe, un'azienda diretta al consumatore che offre analisi genetiche di alcune delle variazioni genetiche più comuni. Hanno appreso che John aveva trasmesso la sua mutazione della coagulazione del sangue alla figlia Anne. Ha anche messo a frutto le sue conoscenze nel prendere le proprie decisioni in materia di assistenza sanitaria. Quando il suo medico le ha suggerito le pillole anticoncezionali per schiarire la pelle, Anne sapeva che non avrebbe dovuto assumere medicinali a base di estrogeni, che possono aumentare il rischio di coagulazione.
Sappiamo tutti di avere malattie di famiglia, dice Ashley. Ciò che la sequenza ci consente di fare è sapere quali rischi hai ereditato e da quale individuo.
Una volta che il costo è sceso abbastanza, i West si sono lanciati nel sequenziamento dell'intero genoma. Uno dei principali vantaggi del sequenziamento di una famiglia è che genera dati molto più accurati. Confrontando i genomi intergenerazionali, gli scienziati possono identificare probabili errori cercando i punti in cui il genoma del bambino differisce da quello dei genitori. L'anno scorso, Leroy Hood e collaboratori hanno sequenziato una famiglia di quattro persone nel tentativo di identificare le variazioni genetiche alla base di una rara condizione chiamata sindrome di Miller, ereditata dai due bambini. Hanno stimato che gli errori sono 1.000 volte più frequenti delle vere mutazioni.
La precisione è davvero migliorata grazie al sequenziamento basato sulla famiglia, afferma Eric Topol , capo dello Scripps Translational Science Institute, a San Diego, che non è stato coinvolto nello studio. Topol prevede che questo approccio diventerà più comune con l'aumentare del sequenziamento dell'intero genoma.
La maggior parte degli sforzi di sequenziamento rilevanti dal punto di vista medico fino ad oggi si sono concentrati su bambini con malattie genetiche rare; l'obiettivo è trovare la causa della malattia, in genere una singola mutazione, piuttosto che vagliare il significato del resto del genoma. Ma il team di Ashley ha avuto il compito di avvicinarsi al genoma come potrebbe farlo un medico di base del futuro: cercare quante più informazioni mediche utili possibile e utilizzarle per raccomandare modi per prevenire problemi di salute quando possibile.
Il team di Stanford si è concentrato sulle variazioni genetiche comuni (quelle presenti in più del 5% della popolazione), variazioni genetiche che sono state collegate al metabolismo dei farmaci e possono quindi influenzare l'efficacia di alcuni farmaci e il rischio di effetti collaterali. Ha anche cercato variazioni rare che possono essere collegate a gravi malattie ereditarie, come la fibrosi cistica. Ha utilizzato database sviluppati da due membri del team, Atul Butte e Russ Altman , che incorporano ricerche raccolte da migliaia di articoli scientifici.
Il team ha scoperto che sia Anne che John condividono una seconda variazione legata a un disturbo della coagulazione del sangue. Tuttavia, non è ancora chiaro se questa mutazione abbia contribuito ai precedenti problemi medici di John, evidenziando una delle sfide nell'interpretazione del genoma. L'ostacolo è mettere insieme tutte le diverse varianti associate alla malattia, afferma Ashley. Abbiamo una buona stima degli effetti individuali, ma ciò che è più difficile è cercare di elaborare l'effetto di più varianti.
Madre Judy ha scoperto di avere una mutazione legata al rischio di stenosi carotidea, un restringimento dell'arteria che collega cuore e cervello, che aveva trasmesso a entrambi i bambini.
Alcuni scienziati, medici e responsabili politici hanno sollevato la preoccupazione che i test genetici che evidenziano un aumento del rischio di malattie comuni porteranno le persone a sottoporsi a test diagnostici non necessari, tassando un sistema medico già sovraccaricato. Tuttavia, West ritiene che i test predittivi aiuteranno effettivamente ad allocare le risorse mediche in modo più efficace e prevenire costose complicazioni, nonché la necessità di un trattamento più serio più avanti nella vita. Il ricovero e il trattamento per ictus, infarto o embolia costano decine di migliaia di dollari. Di migliaia di possibili test, i test genetici evidenziano una manciata da tenere d'occhio, dice.
Una delle aree della medicina che l'analisi genomica può rivedere più rapidamente è la farmacologia. I ricercatori hanno svolto analisi approfondite sull'effetto delle variazioni nei geni che metabolizzano diversi farmaci. West, ad esempio, assume quotidianamente il warfarin, un anticoagulante, un farmaco che deve essere dosato con attenzione per non provocare un'emorragia eccessiva. Analizzando le variazioni dei geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci, i ricercatori sono stati in grado di prevedere la dose ottimale a cui West era arrivato diversi anni prima attraverso un laborioso processo di tentativi ed errori. Con questo tipo di analisi, puoi iniziare a confrontare le condizioni in una famiglia e l'orientamento per i farmaci, afferma Topol. Questo è unico e degno di nota.
Come parte dell'analisi, i ricercatori hanno sviluppato una versione alternativa della sequenza di riferimento, la sequenza del genoma generata nel progetto del genoma umano, che i genetisti usano per confrontare i nuovi genomi. Non cattura molte variazioni genetiche e non ha informazioni etniche, dice Federico Dewey , uno dei ricercatori del progetto. Hanno usato HapMap e 1.000 Genomes Project, due progetti internazionali progettati per catalogare la diversità genetica umana, per creare una sequenza di riferimento più completa.