Un semplice esame del sangue per prevedere le nascite premature potrebbe salvare la vita dei bambini

Le complicanze del parto pretermine sono la principale causa di morte nel mondo nei bambini sotto i cinque anni.

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• Bonnie Rochman pagina di archivio

27 febbraio 2019

immagini di getty

Quindici milioni di bambini nascono prematuramente ogni anno. La figlia di Stephen Quake, Zoe, era una di loro: è arrivata con un taglio cesareo d'emergenza dopo che Quake e sua moglie, Athina, si erano precipitati nel cuore della notte al pronto soccorso, un mese prima della scadenza di Zoe. Trascorse la sua prima notte in un'incubatrice e suo padre, un bioingegnere allora al Caltech, si chiese perché la nascita non potesse essere più prevedibile.

Quella domanda indugiava nella mente di Quake. Mesi prima che Zoe iniziasse il suo primo anno di liceo, suo padre annunciò di aver sviluppato un esame del sangue materno che potrebbe essere in grado di avvisare le donne che partoriranno prematuramente, prima delle 37 settimane completate di gestazione. Da allora ha lanciato una startup per commercializzare la tecnologia e creare un test facile ed economico che le donne potrebbero sostenere intorno al sesto mese di gravidanza.

Questa storia faceva parte del nostro numero di marzo 2019

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Il test di prematurità non è la prima incursione di Quake nella salute prenatale. Quando Athina era incinta di Zoe, aveva subito l'amniocentesi, una biopsia invasiva con ago utilizzata per rilevare la sindrome di Down e altre condizioni. Quando viene eseguito da medici con molta esperienza, il rischio di aborto spontaneo è basso, ma esiste e questo è snervante per i futuri genitori. Ho pensato, oh mio Dio, è terribile, che devi rischiare di perdere il bambino per fare una domanda diagnostica, dice.

Convinto che dovesse esserci un modo migliore, Quake si mise al lavoro sviluppando esami del sangue non invasivi per valutare gran parte delle stesse informazioni dell'amniocentesi ma con meno rischi per la gravidanza. Ha usato frammenti di DNA fetale fluttuante trovato nel sangue materno per dare un'occhiata alla composizione genetica del feto. Più di un decennio dopo, diverse aziende biotecnologiche offrono una versione di test simili per la sindrome di Down e altre condizioni alle donne in gravidanza nelle cliniche di tutto il mondo.

Ho pensato, oh mio Dio, è terribile, che devi rischiare di perdere il bambino per fare una domanda diagnostica.

Allo stesso modo, gli esami del sangue, spesso chiamati biopsie liquide, sono in fase di sviluppo per una serie di applicazioni, tra cui il rilevamento del cancro allo stadio iniziale e la rivelazione se un cuore sostitutivo sta fallendo nel corpo di un ricevente di trapianto. Nel 2014, Quake ha identificato le prove della morte dei neuroni nella circolazione sanguigna dei malati di Alzheimer, un passaggio che viene utilizzato per sviluppare test per malattie neurodegenerative e autoimmuni.

Prevedere la nascita pretermine sarebbe un altro importante passo avanti. A livello globale, più di un bambino su 10 nasce pretermine, un problema di salute pubblica che supera i confini socioeconomici e geografici. I bambini in nazioni povere come il Malawi nascono troppo presto - il paese ha un tasso di nascite pretermine del 18%, il più alto al mondo - ma lo sono anche i bambini negli Stati Uniti, come la figlia di Quake nella prospera California meridionale.

Le complicanze del parto pretermine sono la principale causa di morte nel mondo nei bambini di età inferiore ai cinque anni. I bambini pretermine possono lottare con infezioni, difficoltà di apprendimento e problemi di vista e udito. Nei paesi poveri, i bambini nati significativamente pretermine spesso non sopravvivono. Nei paesi ricchi di solito lo fanno, ma a volte con conseguenze a lungo termine, inclusi problemi comportamentali e disturbi neurologici come la paralisi cerebrale. C'è anche un fattore economico: i bambini nati pretermine costano, in media, 10 volte di più nel primo anno di vita di quelli la cui nascita non ha avuto complicazioni.

Basta chiedere a Jen Sinconis, i cui gemelli sono arrivati ​​​​senza preavviso alla 24a settimana di gestazione nel 2006. Le gravidanze gemellari sono considerate ad alto rischio, ma la gravidanza di Sinconis era stata tranquilla fino a quando non ha iniziato ad avere quelle che pensava fossero contrazioni di Braxton Hicks, che possono verificarsi con settimane di anticipo del parto mentre l'utero si prepara al travaglio. Si sbagliava e i suoi gemelli arrivarono entro sei ore.

Uno dei ragazzi Sinconis in terapia intensiva. Per gentile concessione di Jennifer Sinconis

Aidan pesava 1 libbra, 14 once (850 grammi) e ha dovuto trascorrere tre mesi in ospedale; Ethan pesava 1 libbra, 6 once e stava peggio. È stato in ossigeno per la maggior parte del suo primo anno di vita ed è sfuggito a malapena alla necessità di una tracheotomia. Sinconis ha ricevuto una dose di tensioattivo per aiutare a sviluppare i polmoni dei suoi figli non appena ha raggiunto l'ospedale, ma se un test fosse stato in grado di avvertire il suo medico che era a rischio di travaglio precoce, le sarebbe stato somministrato il medicinale prima, quando avrebbe potuto fare la differenza. Se avessi saputo che sarebbero nati prematuramente, la nostra intera vita sarebbe stata diversa, dice Sinconis, un produttore creativo presso la sede centrale di Starbucks a Seattle.

Le cure mediche dei ragazzi sono costate più di 2 milioni di dollari e non sono terminate quando hanno lasciato l'ospedale. Rimasero in isolamento a casa per i primi tre anni e mezzo della loro vita; Sinconis riesce a malapena a tenere traccia del numero di medici e terapisti che ha visto nel corso degli anni. Lei e suo marito sono stati costretti a vendere la loro casa, liquidare i loro conti pensionistici e di risparmio e alla fine dichiarare bancarotta per far fronte ai quasi $ 450.000 che l'assicurazione non avrebbe coperto. Ora, a 12 anni, i ragazzi hanno per lo più raggiunto dal punto di vista dello sviluppo altri bambini della loro età. Ma i loro genitori stanno appena iniziando a emergere dalle loro lotte finanziarie. Siamo in ritardo per un modo per prevedere la nascita pretermine, dice Sinconis.

I gemelli di Jen Sinconis sono arrivati ​​​​a 24 settimane nel 2006. Ora 12, i ragazzi sono per lo più sani. Per gentile concessione di Jennifer Sinconis

Una nuova prova

Zoe, che ora ha 17 anni, è cresciuta e perfettamente in salute, dice Quake, professore alla Stanford University negli ultimi 14 anni, ma capire come prevedere la nascita pretermine era nella sua mente sin dalla sua nascita. Sembrava la prossima grande montagna da scalare, dice. Avevamo acquisito fiducia dai test prenatali non invasivi. La nascita pretermine era come il Monte Everest.

Quake sapeva che non c'erano diagnostiche significative che potessero identificare quali donne incinte avrebbero partorito troppo presto. La più grande soffiata è aver dato alla luce un bambino pretermine in precedenza, cosa di scarsa utilità per una mamma per la prima volta. Inoltre, il parto pretermine può essere causato da molteplici fattori: infezioni, gemelli o persino stress materno. Non abbiamo alcuna comprensione di ciò che sta innescando la nascita pretermine, afferma Ronald Wapner, direttore della genetica riproduttiva presso l'Irving Medical Center della Columbia University. Lo abbiamo sparato.

Quake sapeva anche che le misurazioni dirette del DNA non avrebbero aiutato. Analizzare il DNA di un bambino, ereditato dai suoi genitori, è fondamentale per testare la sindrome di Down perché può rivelare la presenza di un cromosoma in più. È una questione genetica, dice Quake. Ma la ricerca ha dimostrato che il profilo genetico del bambino contribuisce in modo minimo alla prematurità. Quindi, invece, Quake si è concentrato sul cugino molecolare del DNA, l'RNA. Queste molecole sono più difficili da individuare nel sangue (hanno vita breve) ma fornirebbero una lettura più pertinente, riteneva Quake, perché i loro livelli aumentano e diminuiscono in base a ciò che sta accadendo nel corpo di una persona. Potrebbe essere che una gravidanza a rischio di guai stesse suonando i primi segnali di allarme?

Porca puttana, avremmo potuto trovare un modo per determinare la nascita pretermine? ricorda di aver pensato.

Quake e il suo team, tra cui Mira Moufarrej, una studentessa laureata nel suo laboratorio, hanno esaminato campioni di sangue di 38 donne afroamericane considerate a rischio di parto pretermine, in alcuni casi perché avevano avuto un bambino prematuro. Nel complesso, i bambini neri negli Stati Uniti nascono prematuramente circa il 50% in più rispetto ai bianchi. Tredici delle donne hanno finito per partorire in anticipo. Analizzando le molecole di RNA nel loro sangue, i ricercatori hanno trovato sette geni i cui segnali di attività mutevoli, presi insieme, sembravano prevedere quali bambini fossero arrivati ​​prematuramente.

Quake mi ha detto che era sorpreso dal risultato. Porca puttana, avremmo potuto trovare un modo per determinare la nascita pretermine? ricorda di aver pensato. Stiamo ancora cercando di capire la biologia dietro questi sette geni, aggiunge; non è ancora chiaro se i segnali provengano dalla madre, dalla placenta o dal bambino. Quake sospetta che stiano riflettendo la risposta della mamma alla gravidanza che sta andando fuori strada. In altre parole, dice, l'intera faccenda sta deragliando e la mamma sta rispondendo a questo.

La bellezza di questo approccio è che ci permette di vedere una conversazione in corso tra la madre, il feto e la placenta, afferma David Stevenson, co-direttore del Maternal and Child Health Research Institute di Stanford e ricercatore principale presso il suo centro di ricerca sulla prematurità . È come origliare. Ora possiamo accedervi mentre viene comunicato, il che ci aiuta a capire cosa sta succedendo durante la gravidanza.

Speranza di trattamento

Cinquecento anni fa, affascinato dalla sua dissezione anatomica del grembo di una donna incinta morta, Leonardo da Vinci scrisse della sua intenzione di svelare i segreti dietro il concepimento e il parto pretermine. Non l'ha mai fatto, e anche oggi ci sono relativamente poche risposte. Forse perché si sa così poco, le aziende farmaceutiche non hanno visto la nascita pretermine come un'area promettente per gli investimenti. In effetti, è una delle questioni più trascurate, afferma Sindura Ganapathi, co-leader del portafoglio Maternal, Newborn & Child Health Discovery & Tools presso la Gates Foundation, che insieme al March of Dimes e al CZ Biohub, un'iniziativa medica finanziato da Mark Zuckerberg e sua moglie Priscilla Chan, ha finanziato il lavoro di Quake.

Abbiamo bisogno di molti più interventi, dice Ganapathi. Siamo piuttosto limitati nel nostro armamentario.

Un test potrebbe essere un primo passo verso nuovi farmaci o trattamenti. Sapere chi è a rischio permetterebbe alle donne di prepararsi, ad esempio scegliendo un ospedale con un'unità di terapia intensiva neonatale o lavorando con un ostetrico che potrebbe prescrivere il progesterone, un farmaco a volte somministrato per cercare di prolungare la gravidanza. Risale al trattamento personalizzato, afferma Wapner. Non siamo ancora stati in grado di identificare come funziona il progesterone e per chi funziona meglio. L'RNA potrebbe aiutarci a capire meglio chi dovrebbe assumere questi farmaci.

La nuova finestra sulla gravidanza potrebbe portare ad applicazioni oltre il parto pretermine. Dal punto di vista di dove questo potrebbe andare, potresti guardare allo sviluppo placentare, allo sviluppo fetale e all'interazione materno-fetale, dice Wapner. L'RNA è stata la sorellastra del DNA fino a tempi molto recenti. È un indizio dannatamente buono su come differenziare chi è a rischio di parto pretermine e potrebbe darci un modo migliore per valutare cosa sta succedendo durante la gravidanza.

In linea con ciò, Quake ha formato una startup, chiamata Akna Dx, con obiettivi elevati. Ha raccolto oltre $ 10 milioni da investitori tra cui Khosla Ventures di Menlo Park, in California. La nostra idea è di eseguire esami del sangue per fornire informazioni chiave, afferma il CEO e cofondatore Maneesh Jain. Qual è l'età gestazionale di un feto? Sei a rischio di parto pretermine o di grave depressione postpartum? La gravidanza tende ad essere ancora una grande scatola nera. Vogliamo darti informazioni su ciò che sta accadendo internamente in modo che tu possa agire.

Altri esperti affermano che sono necessarie ulteriori prove che l'RNA può fornire tali informazioni. Questo perché così tanti fattori diversi possono contribuire alla prematurità e non è chiaro quanto bene funzioneranno i biomarcatori di Quake in una popolazione più ampia. La difficoltà è che il parto pretermine non è causato da una cosa, afferma Diana Bianchi, direttrice dell'Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development ed esperta di test prenatali non invasivi. Infezioni, una placenta compromessa, stress materno, una gravidanza gemellare: tutto questo e altro possono innescare un parto pretermine. In pochissimi numeri, Steve è stato in grado di distinguere con precisione le donne a rischio di parto pretermine, afferma Bianchi. Ma i numeri erano davvero piccoli.

Quake concorda prontamente sul fatto che i suoi risultati iniziali devono essere convalidati attraverso un ampio studio clinico prima che qualsiasi test sia pronto per l'uso commerciale. Il team di Quake sta lavorando per confermare che i risultati delle donne afroamericane reggono anche in altri gruppi. I collaboratori, inclusi alcuni dei cofondatori di Akna, stanno ora raccogliendo campioni di sangue da 1.000 donne in gravidanza.

Speriamo che questo salverà molte vite, dice Quake. Questo è davvero ciò a cui puntiamo. Ma questo è solo l'inizio della storia... È un'area molto fertile, nessun gioco di parole.

Bonnie Rochman è una scrittrice di salute e scienza con sede a Seattle e autrice di La macchina genetica.

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