Un nuovo (vecchio) modo per combattere il cancro

Matthew Vander Heiden ha contribuito a far rivivere lo studio dimenticato, ma critico, sul metabolismo del cancro. Di

• Sam Mela pagina di archivio

21 febbraio 2018

buck squibb

Un giorno dello scorso ottobre, il professore di biologia del MIT Matthew Vander Heiden si è presentato con una delle sue tipiche camicie a quadri per insegnare al suo corso di laurea sulla biologia del cancro. Come al solito, ha arricchito la sua lezione di domande, riempiendo sei lavagne scorrevoli con frecce che mappavano i percorsi cellulari; ha dovuto cancellare le tavole a metà lezione per fare spazio a più annotazioni. Ma quella che poteva sembrare una normale lezione era tutt'altro che ordinaria sotto un aspetto: sebbene Vander Heiden stesse spiegando alcuni degli aspetti più fondamentali di come crescono i tumori, la maggior parte di ciò che insegnava ai suoi studenti sarebbe stato assente da quasi tutti i corsi introduttivi sulla biologia del cancro dieci anni fa. La scienza discussa da Vander Heiden quel pomeriggio è stata un capitolo perduto ma recentemente riscoperto nella storia della ricerca sul cancro.

Quello che non ha menzionato a lezione è che aveva avuto un ruolo importante come chiunque altro nel riportarlo indietro.

Quel capitolo perduto si concentra sul metabolismo e su come i tumori usano i nutrienti per produrre energia e come mattoni per le nuove cellule tumorali. È iniziato con una scoperta nei primi anni '20 che la maggior parte dei tumori si riempie di glucosio e poi lo usa in un modo insolito. Mentre le cellule normali in genere scompongono il glucosio bruciandolo con l'ossigeno, le cellule tumorali estraggono gran parte della sua energia attraverso la fermentazione, essenzialmente lo stesso processo utilizzato dai microrganismi per produrre yogurt, birra e altri alimenti. In effetti, i ricercatori dell'inizio del XX secolo hanno notato che le cellule tumorali sembravano comportarsi più come il lievito che le cellule di un animale. Ma anche se sarebbe diventata per breve tempo una delle principali scuole di ricerca sul cancro, il metabolismo è caduto nel dimenticatoio negli anni '60 quando i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione al modo in cui i geni cancerogeni segnalano alle cellule di dividersi.

La ricerca sul metabolismo del cancro sembrava essere morta, fino a quando Vander Heiden non ha contribuito a lanciare la sua rinascita circa due decenni fa. Oggi è tra le aree più calde del campo, generando conferenze, giornali e nuove terapie promettenti. E ha cambiato radicalmente il modo in cui molti ricercatori comprendono il cancro e le sue origini.

Rivoluzionario modesto

La caduta del metabolismo come area di ricerca alla fine del XX secolo è stata in gran parte un riflesso della natura bizzarra della scienza. Non aiutava il fatto che Otto Warburg, lo scienziato tedesco che scoprì l'insolito metabolismo delle cellule tumorali, fosse così arrogante che a gran parte della comunità scientifica non piaceva. Quindi è probabilmente una buona cosa che Vander Heiden, un tipo con i piedi per terra noto per aver minimizzato il proprio ruolo nei documenti di ricerca per dare ai suoi studenti e post-dottorato la fatturazione del primo autore, sia stato così centrale per il risveglio del metabolismo.

Vander Heiden, 45 anni, è cresciuto a Port Washington, nel Wisconsin, una piccola città sul lago Michigan un tempo nota per le sue fabbriche di tosaerba, ed è all'altezza di ogni stereotipo del suo passato. Porta con sé la sua sensibilità del Midwest ovunque vada, dice sua moglie, Brooke Bevis, biologa e responsabile delle operazioni per il laboratorio di Vander Heiden al Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT. Alla fine gli ho fatto rinunciare alla mia vecchia Honda Civic del 1995 solo pochi anni fa.

Quando Vander Heiden si iscrisse all'Università di Chicago nel 1990, aveva già in mente la medicina. Suo fratello minore aveva sofferto di una rara malattia del sangue da bambino e Vander Heiden ha trascorso gran parte della sua infanzia in giro per gli ospedali per bambini. Ma non aveva pensato di diventare uno scienziato accademico fino a quando non ha iniziato un lavoro di studio sul lavoro, lavando le apparecchiature in un laboratorio di biologia dell'Università di Chicago. Il lavoro non era affascinante ma aveva un vantaggio: gli studenti laureati in laboratorio avrebbero lasciato che Vander Heiden creasse soluzioni per loro e gli mostrassero come hanno fatto i loro esperimenti.

Dopo la laurea, si è iscritto al programma MD-PhD di Chicago ed è atterrato nel laboratorio di Craig B. Thompson. Oggi Thompson è il presidente e CEO del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ma all'epoca stava studiando immunologia, osservando come il corpo eliminasse un numero enorme di cellule immunitarie una volta che non erano più necessarie.

Quando Vander Heiden arrivò nel laboratorio di Thompson nel 1996, parte della spiegazione era già stata compresa. Quelle cellule si sarebbero semplicemente suicidate, un processo noto come apoptosi. Era anche noto che una famiglia di proteine ​​​​chiamate Bcl-2 poteva impedire a una cellula di suicidarsi e che sembravano farlo attraverso il loro impatto sui mitocondri, piccoli organelli noti come le centrali elettriche della cellula per il loro ruolo nella produzione di energia.

Vander Heiden si era appena unito a un laboratorio di immunologia all'avanguardia interessato alla segnalazione delle proteine. Eppure gli era stato chiesto di indagare su come le proteine ​​Bcl-2 influenzino i mitocondri, una reliquia della vecchia ricerca obsoleta sul metabolismo. Quando è diventato chiaro che nessuno in laboratorio sapeva molto del metabolismo, Vander Heiden ha riletto le sezioni pertinenti del suo libro di testo di biochimica. Ha anche collaborato con Navdeep Chandel, un ricercatore sul metabolismo presso la Northwestern University che allora era uno studente laureato in un laboratorio di fisiologia cellulare dell'Università di Chicago.

Quando un altro laboratorio ha mostrato che le proteine ​​rilasciate dai mitocondri potevano innescare l'apoptosi, Vander Heiden e Chandel hanno ottenuto un indizio importante: la decisione di suicidarsi potrebbe ora essere fatta risalire direttamente ai mitocondri. Eppure la domanda più profonda su cosa stesse accadendo al loro interno è rimasta misteriosa fino a quando i due ricercatori non sono arrivati ​​a una risposta, grazie a una serie di eleganti esperimenti progettati da Vander Heiden (che Chandel definisce uno sperimentatore di livello mondiale) per studiare come le molecole si sono mosse attraverso il membrana mitocondriale. Hanno scoperto che il rilascio delle proteine ​​mitocondriali era un segno di una centrale elettrica in esaurimento, un avviso alla cellula che era in corso un brownout, quindi era ora di abortire. Ma i brownout non erano inevitabili; le proteine ​​Bcl-2, come i soccorritori chiamati sulla scena di un imminente disastro, potrebbero rianimare la funzione metabolica dei mitocondri e impedire che le cose arrivino a quel punto. Il segnale del suicidio, a sua volta, non sarebbe mai stato rilasciato.

Daniel Schmidt, un post-dottorato nel laboratorio di Vander Heiden, prepara le cellule per studiare come il metabolismo influenzi la proliferazione delle cellule tumorali. BUCK SQUIBB

Per Vander Heiden, questo è stato un momento spartiacque. Tra le altre cose, significava che gli enzimi metabolici non fornivano semplicemente energia dal cibo. Il metabolismo governava la decisione più fondamentale che una cellula deve prendere, se vivere o morire. Ciò significava che doveva essere intrecciato nelle cascate di segnalazione studiate dai biologi molecolari. La sua sensazione in quel momento, ricorda, era Oh mio Dio. Non capiamo davvero il metabolismo.

Vander Heiden potrebbe non aver immaginato di scavare in aree di ricerca che erano state scartate decenni prima, ma ciò che è stato più sorprendente è stata la poca ricerca che si stava facendo in un'area tanto fondamentale quanto si ottiene in termini di come funziona la biologia, dice . Mi sono guardato intorno e nessuno lo stava studiando.

La scoperta significava che il metabolismo governava la decisione più fondamentale che una cellula deve prendere, se vivere o morire.

Thompson, riconoscendo l'opportunità, ha spostato l'attenzione del suo laboratorio sul metabolismo. Vander Heiden, nel frattempo, ha continuato a perseguire la più ampia domanda di Thompson su come il corpo elimini le cellule immunitarie indesiderate. Sapeva già che i fattori di crescita, i messaggi inviati da una cellula all'altra, impedivano alle cellule di suicidarsi, ma il modo in cui i segnali trasmettevano il loro messaggio di sopravvivenza rimaneva poco chiaro. Quello che ha scoperto in una serie di studi effettuati alla fine degli anni '90 ricalca perfettamente le sue precedenti ricerche. I fattori di crescita hanno mantenuto in vita le cellule dando loro il permesso di mangiare. Senza quel permesso, una cellula ha presto affrontato una crisi energetica e i mitocondri hanno rilasciato i loro segnali di morte.

Il punto era chiaro: i nostri corpi eliminano le cellule indesiderate facendole morire di fame.

Risolvere il mistero del metabolismo

Mentre il programma MD-PhD di Vander Heiden stava volgendo al termine, non aveva ancora iniziato a concentrarsi sul cancro, ma i suoi possibili collegamenti con la sua ricerca sul suicidio cellulare erano intriganti. Le cellule cancerose erano l'altra faccia della medaglia: cellule resistenti al suicidio, che non si preoccupavano più delle istruzioni di altre cellule. Quindi nel 2004, dopo aver completato una specializzazione in oncologia al Brigham and Women's Hospital di Boston, era ansioso di indagare sul metabolismo del cancro per la sua ricerca post-dottorato.

Trovare il laboratorio giusto non è stato facile. A quel tempo, dire a ricercatori di spicco che voleva studiare come le cellule tumorali consumavano il glucosio era come avvicinarsi a un produttore high-tech e annunciare che si voleva studiare i camion che portavano carburante alla fabbrica. Suonava, dice Vander Heiden, come una cosa davvero ridicola.

Vander Heiden alla fine trovò una casa nel laboratorio di Harvard di Lewis Cantley, che ora dirige il Meyer Cancer Center a Weil Cornell. La sua ricerca nel laboratorio di Cantley aiuterebbe a risolvere uno degli enigmi centrali del metabolismo del cancro: perché le cellule tumorali sono così affamate di glucosio. I ricercatori una volta avevano ipotizzato che le cellule tumorali si stessero trasformando in fermentazione perché avevano perso la capacità di utilizzare correttamente l'ossigeno e avevano bisogno di un altro modo per produrre energia. Ma la ricerca di Vander Heiden su una forma mutata dell'enzima piruvato chinasi ha mostrato qualcos'altro. Invece di essere utilizzato per produrre energia, gran parte del glucosio veniva deviato in percorsi utilizzati per costruire nuove molecole. Ciò di cui un cancro in crescita ha bisogno soprattutto dal suo cibo, secondo la ricerca, sono più pezzi di ricambio: materie prime per creare nuovo DNA, membrane e proteine.

Ripensare la chemioterapia

La ricerca di Vander Heiden con Cantley porterebbe anche al suo coinvolgimento con Agios Pharmaceuticals, l'azienda dietro uno dei nuovi farmaci più promettenti per emergere dal risveglio del metabolismo. (Cantley afferma di aver svolto un ruolo importante nella costruzione della scienza dell'azienda nei suoi primi giorni.) Il farmaco, AG-221, tratta la leucemia mieloide acuta, un cancro del sangue e del midollo osseo. Agisce bloccando il prodotto di una forma mutata dell'enzima mitocondriale IDH-2. Approvato dalla Food and Drug Administration statunitense ad agosto, è stato salutato come il primo vero progresso per la malattia in 30 anni.

L'approvazione dell'AG-221 non è l'unica cosa che genera entusiasmo nel mondo del cancro. A differenza di quasi tutti gli altri farmaci antitumorali, l'AG-221 non uccide le cellule tumorali ma, piuttosto, consente loro di svilupparsi dal loro stato squilibrato in cellule non cancerose, mature e funzionanti. Che un singolo enzima metabolico possa avere effetti così profondi sui geni espressi in una cellula è oggi uno dei tanti segni che i cambiamenti nel metabolismo non sono solo una risposta ai bisogni di un cancro in crescita. Spesso, possono effettivamente causare il cancro stesso. Rappresenta un importante cambiamento di pensiero: molti geni cancerogeni noti da tempo per la loro capacità di segnalare alle cellule di continuare a dividersi hanno ora dimostrato di avere ruoli aggiuntivi nel segnalare alle cellule di continuare a mangiare. Alcuni ricercatori ora credono che l'eccesso di cibo venga in genere prima, guidando le trasformazioni che seguono.

Dal suo arrivo al MIT e dall'apertura del suo laboratorio al Koch Institute nel 2009, Vander Heiden ha curato malati di cancro e ha continuato a cercare terapie migliori. Negli ultimi anni si è concentrato sul miglioramento della comprensione della chemioterapia. Sebbene siano generalmente considerati veleni generali, la maggior parte dei farmaci chemioterapici funzionano perché interrompono le funzioni metaboliche. Questo è noto da tempo, ma meno chiaro è il motivo per cui un particolare farmaco funziona per alcuni tumori e non per altri, anche quando due tumori portano le stesse mutazioni.

Fu mentre spiegava ai suoi studenti universitari di biologia del cancro come funzionano i farmaci mirati che Vander Heiden ha pensato per la prima volta a una risposta. Come medico oncologico, sapeva che le chemioterapie sono spesso scelte in base al punto in cui nel corpo è sorto per la prima volta un tumore, ma cosa ha fatto la differenza in questa posizione?

La ricerca di Vander Heiden sui topi ora suggerisce che la risposta potrebbe risiedere in quali alimenti sono disponibili per il cancro mentre si forma. Il melanoma e il cancro del colon, ad esempio, hanno spesso le stesse mutazioni, eppure, come spiega, poiché i due tumori crescono in punti molto diversi del corpo, probabilmente hanno accesso a nutrienti diversi. Aggiunge, Non ha nulla a che fare con la genetica. Se si scopre che ha ragione, potrebbe portare a un cambiamento fondamentale nel modo in cui gli oncologi pensano ai farmaci da somministrare ai loro pazienti.

Mentre Vander Heiden rivolge la sua attenzione ai vecchi farmaci chemioterapici, ripensando al perché e come funzionano, guarda ancora una volta al passato per nuove intuizioni sul cancro. Potrebbe essere più di una coincidenza. Come dice Bevis, sua moglie, la vecchia Honda Civic non è l'unico oggetto che ha faticato a lasciar andare. L'elenco potrebbe continuare all'infinito, dice. Odia gli sprechi e utilizzerà gli oggetti molto tempo dopo che qualcun altro li avrebbe sostituiti con un modello più nuovo e più brillante.

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