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Un legame genetico per la perdita della vista
La degenerazione maculare legata all'età è la principale causa di cecità nelle persone di età superiore ai 65 anni e colpisce oltre 10 milioni di persone negli Stati Uniti. La malattia erode la macula, il centro della retina, eclissando lentamente la visione centrale e potenzialmente causando la cecità. Attualmente, non esiste un trattamento per la degenerazione maculare secca, la forma più comune, in cui sempre più cellule all'interno della macula muoiono lentamente.
Gene dell'occhio: I ricercatori hanno scoperto un legame genetico tra una molecola coinvolta nella risposta immunitaria e una forma comune di degenerazione maculare. Quando tlr3 viene attivato dall'espressione genetica, provoca la morte cellulare simile alla degenerazione maculare nelle aree della retina di topo, indicate dalle frecce.
Ora un team di ricercatori provenienti da più istituzioni, tra cui il Shiley Eye Institute , presso l'Università della California, San Diego (UCSD), hanno identificato un legame genetico associato alla degenerazione maculare secca, che secondo loro potrebbe portare a trattamenti per la malattia debilitante. Tuttavia, avvertono che una terapia sperimentale per un'altra forma di degenerazione maculare può causare effetti avversi nei pazienti che possiedono la variante genetica.
Kang Zhang, professore di oftalmologia e genetica umana alla UCSD, ha guidato lo studio, pubblicato nell'edizione online del New England Journal of Medicine . Nei loro esperimenti, Zhang e i suoi colleghi si sono concentrati sull'espressione genetica di una molecola chiave coinvolta nella risposta immunitaria del corpo. Questa molecola, chiamata tlr3, entra in azione in presenza di RNA, che può assumere la forma di virus invasori. Come parte della risposta immunitaria, la molecola uccide le cellule infette, impedendo al virus di diffondersi ulteriormente. Ma in alcuni casi, questa difesa può andare in tilt negli occhi.
Il ruolo delle molecole nella vita è uccidere le cellule per proteggere l'universo intorno alle cellule sane, dice Nico Katsanis , collaboratore di Zhang allo studio e professore associato di oftalmologia, biologia molecolare e genetica presso la Johns Hopkins School of Medicine. Ma se sono troppo sensibili agli insulti virali, potrebbero uccidere le cellule un po' troppo avidamente, e questo potrebbe essere un fattore predisponente che porta alla degenerazione maculare.
Il gruppo ha ipotizzato che un gene che aumenta l'attività di tlr3 potrebbe infatti portare a una morte cellulare eccessiva in risposta a RNA e virus e potrebbe aumentare il rischio di una persona per la degenerazione maculare secca.
Per indagare su questo potenziale collegamento, il team ha prima eseguito uno studio di associazione genetica e ottenuto campioni di sangue da tre gruppi di pazienti, ciascuno con una diversa forma di degenerazione maculare, compresi quelli con degenerazione maculare umida, una forma grave caratterizzata da una crescita eccessiva di sangue vasi dietro la retina. I ricercatori hanno anche incluso più di 300 campioni di controlli non interessati.
Dopo aver eseguito l'analisi del DNA dei campioni, il gruppo ha identificato una variante genetica che promuove una bassa attivazione del tlr3. I pazienti che possedevano questa variante erano in un certo senso geneticamente protetti contro la degenerazione maculare secca, mentre i pazienti con una variante che promuove un'elevata attività del tlr3 avevano il 20% in più di probabilità di sviluppare la degenerazione maculare secca.
Poiché tlr3 viene attivato in risposta all'RNA, Zhang afferma che questa associazione genetica potrebbe sollevare preoccupazioni sulle terapie a base di RNA per la degenerazione maculare umida. Attualmente, sono in corso studi clinici per terapie RNAi per trattare la degenerazione maculare umida e disattivare i geni responsabili della crescita eccessiva dei vasi sanguigni negli occhi. Tuttavia, Zhang afferma che queste terapie a base di RNA possono avere effetti negativi per le persone con la variante genetica che aumenta l'attività del tlr3. In sostanza, l'RNA altrimenti terapeutico farebbe scattare tlr3 per uccidere le cellule nella retina, il che potrebbe portare alla perdita della vista.
Siamo in grado di vedere se possiamo sviluppare una terapia per modulare o inibire tlr3 per trattare la degenerazione maculare secca, afferma Zhang. Inoltre, le persone sottoposte a terapia con RNAi devono essere consapevoli dei potenziali effetti dannosi dell'attivazione di tlr3.
Tuttavia, Rando Allikmets, direttore del laboratorio di genetica molecolare della Columbia University, afferma che, rispetto ad altri geni associati alla degenerazione maculare, l'associazione legata al tlr3 che Zhang ha trovato non è molto forte e non dovrebbe avere molto effetto sulle terapie RNAi. I loro dati mostrano che [tlr3] è tecnicamente associato alla degenerazione maculare secca, afferma Allikmets. Ma anche se c'è qualcosa, il rischio del 20% [di degenerazione maculare secca] è molto, molto minore.
Più probabilmente, dice Katsanis, i risultati del gruppo potrebbero illustrare un effetto di mascheramento per la terapia RNAi altrimenti benefica. Ad esempio, i pazienti che inconsapevolmente sovraesprimono tlr3 e che sono trattati con la terapia con RNAi, possono ancora sperimentare gli effetti positivi dell'RNA, ma anche gli effetti negativi della morte cellulare. L'effetto complessivo potrebbe non avere alcun effetto.
Il genotipo può controbilanciare gli effetti benefici del trattamento RNAi e l'analisi finale potrebbe essere che questo trattamento non è efficace e potresti buttare via un trattamento perfettamente buono, afferma Katsanis. Ciò che questo dice è che, potenzialmente, le persone con la variante giusta potrebbero essere candidati migliori per le terapie RNAi e viceversa, e potremmo indirizzare la malattia in modo più efficace in base al genotipo.