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Un cambio di mentalità
Diana Bianchi ha sostenuto i test che trovano la sindrome di Down all'inizio della gravidanza. Ora può trovare un modo per curarlo? 16 dicembre 2015
Jerome Lejeune è il francese che, mezzo secolo fa, scoprì l'errore cromosomico responsabile della sindrome di Down. Lejeune, morto nel 1994, era un devoto cattolico ed era sbalordito quando si rese conto che la sua scoperta avrebbe portato a test prenatali e aborti. A suo avviso, questo significava eliminare i pazienti invece di curarli. Un giorno, ne era certo, sarebbe stata trovata una cura. Batteremo questa malattia, ha scritto. È inconcepibile che non lo faremo. Ci vorrà molto meno sforzo intellettuale che mandare un uomo sulla Luna.
Una lettera incorniciata di Lejeune è appesa fuori dall'ufficio di Diana Bianchi, che è probabilmente la genetista neonatale più famosa d'America. È celebrata per il ruolo che ha svolto nell'introdurre test prenatali non invasivi e nel documentarne l'accuratezza e gli svantaggi (vedi 10 Breakthrough Technologies 2013: Prenatal DNA Sequencing). Gli esami del sangue che ricerca sono un modo migliore per rilevare disturbi cromosomici come la sindrome di Down, chiamata anche trisomia 21, il difetto genetico alla nascita più comune che causa disabilità intellettiva. Da quando i test hanno debuttato nel 2011, secondo i calcoli dell'istituto di ricerca Bianchi per la medicina materna e fetale presso il Tufts Medical Center, ne sono stati eseguiti più di due milioni.
Questa storia faceva parte del nostro numero di gennaio 2016
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I test sono altamente accurati e possono rilevare la sindrome di Down già nel primo trimestre. Ma le opzioni mediche di fronte a un risultato positivo rimangono nettamente limitate come lo erano ai tempi di Lejeune: continuare la gravidanza e avere un figlio con disabilità multiple, oppure no. Il 60-70% delle donne che ricevono una diagnosi prenatale di sindrome di Down negli Stati Uniti opta per l'aborto, secondo un articolo peer-reviewed sulla rivista Diagnosi prenatale .
Ecco perché il ruolo di Bianchi nella rapida diffusione dei test non invasivi l'ha resa anche bersaglio di critiche, in particolare di persone con sindrome di Down e dei loro genitori, che si dicono felici così come sono. A chi ha postato critiche alla Bianchi sul Web o attacchi personali sulla pagina Facebook del suo ospedale, l'obiettivo di migliorare i test non può che essere un minor numero di persone con sindrome di Down.
Qualsiasi tipo di medicina fetale è ancora molto insolito. Un solo farmaco, la vitamina acido folico, viene assunto regolarmente per guidare il corso dello sviluppo prenatale.
Per coloro che ascolteranno, però, Bianchi ha avanzato uno scenario completamente diverso. Dice che i primi test porteranno ai primi trattamenti per la sindrome di Down. Con la capacità di rilevare regolarmente la sindrome già a 10 settimane di gravidanza, dice, i test stanno creando la possibilità di sviluppare farmaci che affrontano i deficit cognitivi nell'utero. Molte persone pensano che i loro figli con sindrome di Down siano perfetti così come sono, dice Bianchi. Ma ci sono anche molte persone che, se avessero la possibilità di scegliere, vorrebbero tentare di curare i propri figli. I critici dei test non conoscono il quadro completo, dice. Non si rendono conto che c'è un'altra metà dell'equazione.
Il giorno in cui ho visitato Bianchi nel suo laboratorio nella Chinatown di Boston, indossava un morbido dolcevita verde acqua e un blazer color talpa. Mi ha guidato nel suo laboratorio, dove ci siamo infilati delle morbide coperture elastiche per capelli, abiti a maniche lunghe, stivaletti e guanti prima di vedere topi marroni, alcuni con una condizione che imitava la sindrome di Down. Alcune delle loro madri erano state curate con un farmaco o un integratore comune (Bianchi ha detto che è possibile che alla fine possano testare combinazioni di farmaci, ma per ora li stanno testando uno per uno). È un tentativo di migliorare la crescita dei neuroni dei giovani topi durante una fase critica dello sviluppo cerebrale.
La ricerca di farmaci di Bianchi rimane uno sforzo relativamente piccolo, incentrato su farmaci sicuri e già approvati che potrebbero essere utilizzati in utero. Anche altri stanno iniziando a considerare i trattamenti. Un ospedale del Texas sta preparando una sperimentazione del Prozac in donne in gravidanza i cui feti hanno la sindrome di Down e uno scienziato della Cornell sta studiando l'integrazione con la colina, un nutriente essenziale. La scorsa estate a Parigi, Bianchi ha condotto quella che lei chiama una sessione davvero storica al meeting della Trisomy 21 Research Society, dedicato ai trattamenti prenatali. Il solo suscitare interesse per il trattamento sembra un risultato abbastanza grande, dice.
Bianchi, oggi 60enne, era una studentessa universitaria nel 1973 quando scrisse a Lejeune per chiedere uno stage. Dice di aver dimenticato la corrispondenza fino al 2012, quando ha portato alla luce una sua risposta scritta a mano che aveva nascosto in una scatola quattro decenni fa, quella ora esposta fuori dal suo ufficio. In esso, Lejeune si complimentò con il suo francese e offrì le sue cordiali simpatie per il fatto che non c'era posto nel suo laboratorio. Dice che la riscoperta della lettera quando ha iniziato a lavorare su un trattamento è stata simbolica: ho pensato: 'Questo è un segno'. Dimostra che ci stavo pensando da un po'. Era un segno che questo doveva essere.
Un convertito alla campagna di Bianchi è Mark Bradford, padre di un figlio con sindrome di Down e presidente della Jerome Lejeune Foundation USA, il braccio americano di un gruppo con sede a Parigi. Dice che l'opinione della fondazione rimane che i test prenatali non invasivi siano un'incredibile minaccia per la comunità della sindrome di Down, ma è arrivato a credere che Bianchi svilupperà un antidoto a quella minaccia e sta aiutando a finanziare la sua ricerca di un farmaco. Bianchi dice che Bradford è stato il primo membro della comunità polarizzata della sindrome di Down ad ascoltare le sue idee. Penso che un giorno si dimostrerà un'eroina in quanto il suo avanzamento di [test non invasivi] sarà la porta d'accesso alla terapia precoce e salverà innumerevoli vite, afferma Bradford. È molto ingiustamente e aspramente criticata per il suo lavoro da persone che non riescono a vedere la diagnosi prenatale [passata] a suo vantaggio futuro.
Il più presto possibile
Il nucleo di una normale cellula umana contiene 46 cromosomi. Ma nelle persone con sindrome di Down ce ne sono 47: un errore che si verifica negli spermatozoi o negli ovuli prima della fecondazione si traduce in una copia aggiunta del 21° cromosoma. Il cromosoma in più, che ospita più di 200 geni codificanti proteine, viene trasmesso a ogni cellula del corpo di una persona. Ciò si traduce in ritardi intellettuali, problemi cardiaci e altre condizioni che riducono la durata della vita e caratteristiche fisiche come occhi inclinati verso l'alto. La natura pervasiva del disturbo è ciò che ha sempre reso difficile immaginare come potesse essere trattato.
E per molto tempo, gli scienziati hanno smesso di chiedersi. Hanno lavorato su test migliori per rilevare il disturbo in fase prenatale, ma come riconosce Bianchi, non hanno praticamente prestato attenzione a ciò che stava effettivamente accadendo nelle gravidanze con sindrome di Down. Bianchi ora pensa che ci sia una finestra di opportunità quando lo sviluppo cerebrale di un feto con sindrome di Down inizia a divergere dal percorso normale. A circa 15 settimane di gravidanza, dice, il cervello inizia a crescere più lentamente del solito. Nei casi più gravi, il cervello completamente sviluppato può diventare il 75% più grande di quello di un tipico neonato. Forse questo rallentamento potrebbe essere minimizzato se alla madre fosse somministrato il farmaco appropriato non appena fosse stata fatta una diagnosi. Vuoi affrontare il problema non appena può essere rilevato, afferma Tarik Haydar, che gestisce il Laboratory of Neural Development and Intellectual Disorders presso la Boston University e collabora con Bianchi.
Nel 2013 i ricercatori hanno fatto notizia grazie al silenziamento riuscito della copia extra del cromosoma 21 nelle cellule umane di un paziente con sindrome di Down.
La neurogenesi, la creazione di neuroni, si verifica principalmente nell'utero. Tra la nascita e la pubertà, i neuroni maturano e attraversano un processo di mielinizzazione, o isolamento, e formazione di sinapsi o connessioni. Anche la neurogenesi continua, ma a passo di lumaca rispetto alla produzione a fuoco rapido nell'utero, dove, in media, vengono creati 300 milioni di neuroni al giorno all'inizio della gravidanza. C'è ancora qualcosa che puoi fare dopo la nascita, ma se speri davvero di salvare la neurogenesi, devi farlo prima della nascita, afferma Renata Bartesaghi, professoressa nel Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie dell'Università di Bologna.
Bianchi ha chiamato questa possibilità medicina personalizzata fetale. Tuttavia, qualsiasi tipo di medicina fetale è ancora molto insolita. Esistono alcuni complessi interventi chirurgici fetali per riparare i difetti alla nascita, ma solo un farmaco, la vitamina acido folico, viene assunto regolarmente per guidare il corso dello sviluppo prenatale. Se le donne hanno l'integratore nei loro corpi dal concepimento fino alle prime settimane di gravidanza, i loro bambini sono protetti dai difetti del tubo neurale, inclusa la spina bifida, una malformazione del midollo spinale. L'acido folico sottolinea l'importanza del tempismo. Se preso al momento giusto, previene un grave errore di sviluppo. Ma nessuna quantità di acido folico aiuterà dopo che lo sviluppo ha fatto il suo corso.
Bianchi ha iniziato a testare farmaci per la sindrome di Down sui topi nel 2011, teorizzando che potrebbe essere possibile cambiare il cervello dei bambini con qualcosa di semplice come l'acido folico. Il suo pensiero era cambiato quando ha appreso degli sforzi per trattare la sindrome dell'X fragile, un'altra causa di deterioramento intellettuale, e quando sono diventati disponibili nuovi strumenti per indagare sullo sviluppo, inclusi i test non invasivi, lanciati quell'anno. Mi sono resa conto che la ricerca sulla neurocognizione stava cambiando rapidamente, dice.
In alto: un assistente ricercatore presso Tufts esegue un test genetico su topi con una condizione simile alla sindrome di Down.
In basso: l'attrezzatura aiuta a cercare i farmaci che potrebbero trattare la condizione nell'utero.
Le differenze fisiche nella sindrome di Down possono essere viste in un'ecografia: più accumulo di liquidi nella parte posteriore del collo o un osso nasale assente. Ma uno dei primi passi di Bianchi è stato quello di cercare di trovare una firma molecolare del disturbo raccogliendo il liquido amniotico dalle donne in gravidanza, al fine di misurare il trascrittoma delle cellule fetali, una lettura della quale i geni vengono attivati o disattivati. Ha trovato circa 300 geni che si comportavano in modo diverso nella sindrome di Down e la maggior parte di essi non erano sul cromosoma 21. Ciò ha sottolineato la complessità della malattia, ma ha anche fornito ciò che secondo Bianchi è la sua scoperta chiave. I modelli genetici nei feti con sindrome di Down suggerivano alti livelli di stress ossidativo, un'indicazione che le cellule erano state danneggiate. Tutti abbiamo lo stress ossidativo, dice Bianchi, ma i nostri sistemi se ne prendono cura. C'è di più in un feto con sindrome di Down, o semplicemente non possono gestirlo? L'ipotesi di Bianchi è che l'ambiente biochimico anormale stia eliminando le cellule staminali che altrimenti creerebbero nuovi neuroni.
Bianchi ha cercato farmaci in grado di ridurre lo stress ossidativo e possibilmente salvare la neurogenesi, almeno in parte. È il tipo di prospezione in fase iniziale che un'azienda farmaceutica potrebbe fare, se qualcuno stesse perseguendo una terapia prenatale per la sindrome di Down. La sua ricerca è stata molto prudente, limitata ai farmaci che sono già stati venduti per altri scopi e hanno buoni record di sicurezza. Il suo team ha individuato i farmaci candidati utilizzando un database mantenuto presso un altro centro di ricerca dell'area di Boston, il Broad Institute, che detiene registrazioni di come 1.300 composti diversi influenzano il trascrittoma delle cellule umane coltivate in laboratorio. Quel database ha eliminato elenchi di composti i cui effetti sull'attività genica sono essenzialmente il contrario di ciò che si vede nella sindrome di Down e potrebbero contrastarlo.
Da quei 1.300 farmaci e sostanze chimiche, il gruppo di Bianchi ha ristretto l'elenco a 10. Nel suo laboratorio, i composti vengono mescolati al cibo e somministrati ai topi, comprese le femmine in gravidanza che trasportano cuccioli, circa la metà dei quali ha una condizione che imita la sindrome di Down.
Per le persone indecise sull'idea di crescere un bambino con sindrome di Down, la promessa di un farmaco che migliora il pensiero potrebbe far pendere la bilancia a favore del proseguimento della gravidanza.
Bianchi e la ricercatrice post-dottorato Faycal Guedj mi hanno dimostrato come testano topi di sette giorni, alcuni sani e altri con la versione roditrice della sindrome di Down (i ricercatori nascondono a se stessi quali sono quali). Con una mano guantata, Guedj cattura un topo brunastro che sembra insolitamente piccolo, appena 53 millimetri.
In un test, il mouse impiega 17 secondi per capovolgersi dalla schiena alla pancia, lottando per estrarre il piede destro da sotto il suo corpo. In un altro test, raccoglie solo la forza sufficiente per essere appeso a un filo di metallo per tre secondi. Bianchi pensa che sia un topo con sindrome di Down. Un secondo mouse riesce a resistere per quasi otto secondi e si ribalta abilmente in quattro. Guarda quanto è stato veloce, si meraviglia.
Guedj, algerino, aveva sei anni quando sua sorella, Imene, è nata con la sindrome di Down. Non sa leggere e il suo discorso è limitato a poche parole che si sente sicura nell'usare (voglio il cioccolato è una frase familiare). Guedj si chiede come sarebbe stata diversa la vita di Imene se avesse avuto la possibilità di un trattamento in utero. Vedi i tuoi nipoti crescere e lei bloccata a un certo livello, dice. Abbiamo perso l'occasione di curarla presto.
Misure radicali
Delle 10 mescole individuate da Guedj e Bianchi, due sembrano particolarmente promettenti. Uno è l'apigenina, che si trova nelle piante, ma Bianchi non identificherà ancora pubblicamente l'altro. Ognuno ha mostrato effetti terapeutici, ma non innovativi. Non importa quanto possano avere successo i farmaci, Bianchi non si aspetta che cambino l'aspetto fisico delle persone con sindrome di Down; né è probabile che riducano l'incidenza dei difetti cardiaci, che si verificano in circa la metà dei bambini con il disturbo. Da quello che ho visto finora, non esiste una bacchetta magica in cui prendi il farmaco e tutti sono guariti, dice.
La ricercatrice Faycal Guedj è postdoc nel laboratorio di Bianchi.
Alcuni ricercatori, tuttavia, stanno contemplando misure più radicali. Jeanne Lawrence, professoressa presso il Dipartimento di biologia cellulare e dello sviluppo presso l'Università del Massachusetts, ha fatto notizia nel 2013 quando è riuscita a silenziare la copia extra del cromosoma 21 nelle cellule umane di un paziente con sindrome di Down. Lo ha fatto usando l'editing genetico per unire un gene per un rivestimento di RNA che ha dipinto il cromosoma in più con un blocco molecolare in modo che nessuno dei suoi 250 geni producesse proteine.
Per Lawrence, questo è un primo passo verso una terapia cromosomica che fa uso dell'ingegneria genetica nell'utero. Molteplici percorsi sono perturbati e un farmaco non è sufficiente per risolverli, dice. Se riesci a silenziare i 250 geni, non hai bisogno di un farmaco.
L'ingegneria genetica fetale probabilmente rimane lontana. Ma è probabile che i primi test prenatali sui farmaci nell'uomo inizieranno presto. Un gruppo di medici dell'Università del Texas Southwestern a Dallas è sul punto di avviare un piccolo studio per somministrare fluoxetina, la forma generica di Prozac, alle donne che hanno scelto di continuare le loro gravidanze con sindrome di Down, e poi ai bambini per la prima volta. due anni della loro vita. L'idea nasce dal lavoro di Bartesaghi, il ricercatore bolognese, che ha riportato notevoli risultati somministrando fluoxetina a un diverso ceppo di topi con una condizione che imita la sindrome di Down. L'antidepressivo aumenta la disponibilità di serotonina, un neurotrasmettitore importante nello sviluppo dei neuroni. Nel 2014 sulla rivista Cervello , Bartesaghi ha riferito che i topi colpiti avevano un numero normale di neuroni dopo la nascita e 45 giorni dopo. I topi sono stati sottoposti a un test di memoria. Si comportavano allo stesso modo dei topi normali, dice. Erano perfetti.
Bianchi dice che i dati sui topi italiani sono impressionanti, ma è preoccupata di somministrare grandi dosi di Prozac - il processo richiede fino a 80 milligrammi al giorno - a donne che non hanno disturbi psichiatrici. I problemi di sicurezza saranno sempre un ostacolo al trattamento fetale. Ci sentiremmo orribili se trovassimo quello che in teoria è il trattamento perfetto e poi nella sperimentazione clinica ha causato danni alla madre e al bambino, dice.
Né gli studi sui topi possono prevedere in modo affidabile cosa accadrà al cervello di una persona. Melissa Parisi, responsabile della sezione sulle disabilità intellettive e dello sviluppo presso l'Istituto nazionale per la salute dell'infanzia e lo sviluppo umano, trova il lavoro di Bartesaghi e Bianchi molto promettente, ma pensa che una cura potrebbe essere lontana. Abbiamo curato la SLA nei topi mille volte, ma non abbiamo ancora un trattamento negli esseri umani, dice Parisi. Gli esseri umani sono molto più complicati.
Aiuta mio figlio
Quando ho chiesto a Bianchi se il suo vero obiettivo fosse ridurre il tasso di aborto per i feti con sindrome di Down, ha deviato la domanda. Il nostro obiettivo è, si spera, migliorare la neurocognizione e, così facendo, fornire alle coppie in attesa un messaggio di speranza, dice. Quello che le persone decidono di fare con queste informazioni sono affari loro.
Ma se Bianchi o altri riuscissero con una terapia farmacologica, l'opzione presenterebbe nuove e complicate scelte per i genitori in attesa e per i loro medici. Coloro che oggi sarebbero inclini ad abortire potrebbero riconsiderare. Altri genitori potrebbero chiedersi cosa significhi cercare di alterare la cognizione.
Quando scopri per la prima volta di avere un bambino con la sindrome di Down, la tua reazione istintiva è 'Questo è un problema, come possiamo risolverlo?', dice Amy Julia Becker, che ha una figlia, Penny, con la condizione. Becker, che vive nel Connecticut e scrive spesso sulla sindrome di Down, dice che il suo atteggiamento è cambiato: Penny ha quasi 10 anni. Non lo vedo più come un problema che deve essere risolto. Troverebbe più facile sostenere un trattamento per i problemi cardiaci che colpiscono molte persone con sindrome di Down, ma il pezzo cognitivo? Sono un po' neutrale su questo, dice. C'è la sensazione che la cognizione sia più intrecciata dei difetti cardiaci con chi sei.
Una topa incinta al Mother Infant Research Institute del Tufts Medical Center.
Ma molti genitori sarebbero pronti a lanciarsi per un farmaco promettente. Avevo molta paura di non fare tutto ciò che potevo fare, dice Liz O'Hara, un'insegnante di scuola elementare del Connecticut, della sua gravidanza con suo figlio Michael, nato a luglio e a cui è stata diagnosticata la sindrome di Down prenatale . Ha preso megavitamine e integratori di colina, ha provato l'agopuntura e ha ridotto il glutine e i latticini. Decise di non assumere Prozac per paura di effetti collaterali, ma avrebbe accolto con favore un trattamento ben studiato e dichiarato sicuro. Una parte di me farebbe qualsiasi cosa per... Non voglio dire di aggiustare mio figlio, ma di aiutarlo, dice.
Finora, le terapie fetali sono state riservate ai casi critici, ad esempio un intervento chirurgico al cuore per salvare la vita di un bambino. Haydar dice che lui e Bianchi hanno discusso dei significativi ostacoli sociali del tentativo di intervenire per qualsiasi motivo diverso da quello di impedire la morte del bambino. C'è ovviamente una sfida nel parlare di terapia fetale, dice. Non vuoi andare in giro con un feto in via di sviluppo, potenzialmente colpendo quell'individuo e la sua famiglia per il resto della loro vita, a meno che tu non debba farlo per salvare la vita del bambino.
Haydar dice che lui e Bianchi immaginano come consiglierebbero i genitori. Ad esempio: una donna viene informata in uno studio medico che il suo feto ha la sindrome di Down, con la relativa probabilità di disabilità intellettiva e difetti cardiaci. Quindi il medico direbbe: C'è una nuova svolta, una pillola che ridurrà la probabilità di disabilità intellettiva del 50 percento o dell'80 percento, afferma Haydar. Questo è lo scenario migliore. Ma ogni volta che entri in una conversazione su qualsiasi cosa prenatale, quelle conversazioni sono delicate, perché c'è una vasta gamma di sentimenti che le persone hanno. Diana ed io ne parliamo molto.
Bianchi dice di ricevere regolarmente e-mail che chiedono informazioni sul trattamento prenatale. Per le persone indecise sull'idea di crescere un bambino con sindrome di Down, la promessa di un farmaco che migliora il pensiero potrebbe far pendere la bilancia a favore del proseguimento della gravidanza. La mia speranza è che cambierà la conversazione, dice. Dà il messaggio che non stiamo rinunciando a tuo figlio, che tuo figlio ha opzioni per migliorare.
Bonnie Rochman è una scrittrice di salute e scienza a Seattle che sta lavorando a un libro su come la genetica sta rimodellando l'esperienza dell'infanzia.