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Trovare gli effetti 'nascosti' dei farmaci
I ricercatori hanno sviluppato uno strumento di screening per scoprire effetti inaspettati che i farmaci possono avere sulle cellule viventi. Potrebbe fornire un modo migliore per identificare sia i potenziali effetti collaterali che le applicazioni per i nuovi farmaci e togliere la serendipità dal processo di scoperta dei farmaci.
Pubblicato nell'ultimo numero della rivista Natura chimica biologia , il nuovo strumento combina moderne tecniche di screening chimico con l'analisi computerizzata. Usandolo, le aziende farmaceutiche potrebbero ottenere una prima istantanea dei potenziali usi e dei possibili effetti collaterali di particolari farmaci, afferma Stephen Michnick, che dirige un laboratorio a il Dipartimento di Biochimica dell'Università di Montreal. Uno dei principali ricercatori del progetto, Michnick ha sviluppato la tecnica con John Westwick, presidente e direttore scientifico presso l'Odyssey Thera di San Ramon, in California, specializzato nell'utilizzo di tecniche di screening di massa nella scoperta di farmaci.
La maggior parte dei farmaci agisce interagendo con le proteine bersaglio per influenzare il loro effetto sui percorsi biochimici all'interno delle cellule. Ma poiché questi percorsi e le loro interazioni sono complessi, un farmaco può spesso avere effetti collaterali – benefici o tossici. Per scovare questi effetti, oggigiorno i farmaci vengono solitamente sottoposti a screening di una proteina bersaglio alla volta, afferma Graeme Milligan, farmacologo molecolare presso l'Istituto di scienze biomediche e naturali dell'Università di Glasgow. Sebbene funzioni, questo approccio può essere costoso per l'industria farmaceutica. Gli effetti potenzialmente tossici e fuori bersaglio non vengono generalmente scoperti fino a una fase successiva, dice, dopo che sono stati spesi molto tempo, denaro e sforzi.
Invece, profilando e confrontando più di 100 farmaci noti, quest'ultima ricerca ha mostrato che molti farmaci potrebbero essere raggruppati in base al modo in cui hanno influenzato le cellule, piuttosto che sulla loro struttura o sulle proteine a cui miravano. Utilizzando questa metodologia, i ricercatori hanno profilato l'antidepressivo sertralina, ad esempio, dimostrando che il suo profilo per alcune vie biochimiche era simile a molti farmaci antitumorali, afferma Michnick.
La ricerca ha analizzato il modo in cui le singole coppie di proteine interagiscono in cellule sane in coltura, introducendo proteine ingegneristiche che si legherebbero a ciascuna coppia e si illuminano ogni volta che interagiscono. Gli scienziati sono stati quindi in grado di utilizzare tecniche di screening automatizzato per misurare queste interazioni e dove si sono verificate nella cellula.
Confrontando le normali risposte di queste coppie di proteine con quelle esposte a un particolare farmaco, hanno costruito un quadro di come quel farmaco ha influenzato le fasi di ciascun percorso biochimico. I ricercatori hanno quindi utilizzato un semplice modello al computer per classificare i farmaci in base a come hanno influenzato questi percorsi. Ciò ha permesso loro di confrontare e, in definitiva, prevedere l'effetto complessivo che ciascuno di questi farmaci esistenti avrebbe sulle cellule. Ad esempio, quattro farmaci esistenti attualmente non utilizzati per il trattamento del cancro sono stati trovati raggruppati con farmaci antitumorali, suggerendo che avevano effetti simili sull'inibizione della crescita del cancro, che è stato successivamente verificato.
Sebbene i percorsi utilizzati in questo esperimento si concentrassero sulle terapie antitumorali, è possibile esaminare altri effetti, afferma Michnick. Eseguendo i profili delle tossine e dei farmaci noti falliti, dovrebbe essere possibile trovare altri effetti noti e sconosciuti.
L'intero processo è molto simile alla creazione di impronte digitali funzionali di farmaci, afferma Jim Wells, un biochimico presso il Dipartimento di chimica farmaceutica dell'Università della California, a San Francisco, e presidente di Sunesis Pharmaceuticals. Inoltre, tali tecniche di analisi computazionale stanno diventando sempre più popolari, afferma Stephen Muggleton, capo del Computational Bioinformatics Laboratory presso l'Imperial College di Londra. Sebbene gli algoritmi informatici siano stati utilizzati per decenni nella scoperta di farmaci, afferma, sono state principalmente tecniche statistiche. E più recentemente c'è stato un movimento verso modi più sofisticati di mirare a specifiche interazioni proteiche.
Michnick concorda sul fatto che la sua tecnica coinvolga diversi strumenti esistenti. Ciò che rende unico questo approccio è che lo stiamo facendo su cellule viventi, dice. Questo ha un vantaggio rispetto ai test su proteine isolate: è possibile identificare non solo la velocità di una risposta, ma anche dove potrebbe verificarsi in una cellula. Sapere se le interazioni avvengono vicino al nucleo o alla membrana cellulare può aiutare a chiarire i meccanismi coinvolti, dice, e in definitiva aiutare a migliorare il processo di scoperta dei farmaci.