Tracciare una memoria

Susumu Tonegawa può far ricordare ai topi cose che non sono mai accadute. In una notevole serie di studi che il suo laboratorio ha pubblicato negli ultimi quattro anni, il suo team ha escogitato modi per tracciare e manipolare i ricordi degli animali, impiantando falsi ricordi, trasformando i brutti ricordi in buoni e persino ripristinando i ricordi nei topi con amnesia . Questi studi hanno fatto avanzare il campo della ricerca sulla memoria e hanno affermato il 77enne Tonegawa come uno dei suoi leader.

Ma mentre racconta questo lavoro nel suo ufficio al Picower Institute for Learning and Memory del MIT, Tonegawa sembra molto animato quando parla di domande a cui non ha ancora risposto, come quelle sul destino a lungo termine dei ricordi. La sua ricerca si è in gran parte concentrata sull'ippocampo, una regione del cervello fondamentale per ricordare le esperienze. Gli scienziati sanno da decenni che l'ippocampo è solo un deposito temporaneo, spiega. Nella neocorteccia è custodito un ricordo che conserviamo per anni.

Gli chiedo come sia possibile che un ricordo si sposti da un punto all'altro del cervello.

Com'è possibile che un'esperienza come un film che hai visto la scorsa notte sia in qualche modo incorporata nel tuo cervello?

Questo è ciò che stiamo studiando ora, dice, con la faccia che si illumina. Il suo laboratorio sta monitorando l'interazione tra le due aree cerebrali per capire come i ricordi finiscono nella neocorteccia. Se i ricercatori sono in grado di identificare esattamente quali cellule detengono una memoria a lungo termine, possono iniziare a studiare e manipolare questi ricordi come hanno fatto con quelli a breve termine. Ma questo è all'avanguardia della nostra ricerca, dice con una risata, come se stesse svelando qualcosa. Questo è il prossimo passo. Stiamo facendo molte cose, ma questa è una delle cose di cui sono molto entusiasta.

Gli scienziati che conoscono Tonegawa affermano che pensa sempre al passo successivo. Una delle cose che caratterizzano Susumu come scienziato è un'attenzione incessante su ciò che percepisce come il problema più importante nel suo campo, afferma David Anderson, neuroscienziato al Caltech. È uno scienziato totale. Vuole sapere qual è la risposta alla domanda; si preoccupa di ottenere la risposta giusta.

Il laboratorio di Tonegawa ha trovato un circuito cerebrale che aiuta a formare ricordi episodici. Fornisce informazioni su un'esperienza all'ippocampo attraverso due percorsi distinti: le cellule oceaniche (verdi) inviano dati contestuali; informazioni sulla temporizzazione del relè delle celle dell'isola (rosse).

Non è bravo negli eventi sociali e non è noto per le chiacchiere (a meno che non si tratti dei Red Sox). Invece, è guidato dalla curiosità. In particolare, su domande come questa: come è possibile che un'esperienza come un film che hai visto la scorsa notte sia in qualche modo incorporata nel tuo cervello?

La memoria è qualcosa che non puoi definire, dice Tonegawa. Concettualmente, c'è un salto da un'entità fisica a un fenomeno non fisico: l'informazione. La domanda è: come memorizzi le informazioni? Ci deve essere una sorta di base fisica per questo storage.

Ricordi scioccanti

La scienza del cervello è davvero una seconda carriera per Tonegawa, che per la prima volta ha guadagnato importanza per il lavoro che ha aiutato a spiegare come funziona il sistema immunitario. Nato a Nagoya, in Giappone, nel 1939, ha studiato chimica prima di appassionarsi alla biologia molecolare al college. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università della California, a San Diego, e ha lavorato al Salk Institute e poi al Basel Institute for Immunology in Svizzera. Lì ha affrontato il problema di come il sistema immunitario può generare diversi anticorpi per difendersi dagli agenti patogeni. I suoi esperimenti, che hanno dimostrato che il DNA utilizzato per produrre anticorpi viene mescolato per produrre molte nuove combinazioni durante la vita di un individuo, gli valsero il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1987.

Tonegawa è stato reclutato al MIT nel 1981 per lavorare nel suo Center for Cancer Research. La sua ricerca ha coinvolto topi di ingegneria genetica per studiare i ruoli dei geni nel sistema immunitario, ed è stata quella tecnologia che lo ha portato per la prima volta alle neuroscienze. A metà degli anni '80, ha permesso a un post-dottorato, Alcino Silva (ora direttore del Centro integrativo per l'apprendimento e la memoria dell'UCLA), di esplorare una strada di ricerca a cui stava già pensando: usare l'ingegneria genetica per studiare il cervello. Nel 1992, hanno riferito che l'eliminazione di un particolare gene comprometteva la capacità dei topi di apprendere le informazioni spaziali. È stata una scoperta importante: un singolo gene potrebbe influenzare un complesso processo cognitivo.

A poco a poco, tale lavoro divenne l'unico obiettivo del laboratorio di Tonegawa. Ho sentito che il cervello è un vero soggetto per il futuro, dice. La neuroscienza era un campo in piena espansione e i topi geneticamente modificati hanno aperto un nuovo modo per studiarlo.

Susumu Tonegawa

Tonegawa ha deciso di concentrarsi sull'apprendimento e sulla memoria. Ha visto che risolvere il modo in cui il cervello acquisisce informazioni e memorizza i ricordi è una delle questioni più critiche nelle neuroscienze. Sebbene il cervello sia composto da cellule come qualsiasi altro organo, è diverso sotto un aspetto importante. Il cervello ha acquisito la capacità di prendere alcune informazioni che provengono dall'esterno e memorizzarle e usarle, dice. È una caratteristica davvero fondamentale della funzione cerebrale.

Tonegawa ha messo insieme notevoli risorse per affrontare questa domanda, fondando il Center for Learning and Memory (in seguito chiamato Picower Institute) al MIT nel 1994. Ne sarebbe stato direttore fino al 2006. Nel 1996, il suo laboratorio aveva contribuito a sviluppare una tecnica per spegnere un gene di interesse in specifiche regioni del cervello e tipi cellulari, che consente di studiare con dettagli senza precedenti come le proteine ​​prodotte da quei geni influenzino i processi cognitivi degli animali. Più recentemente, il laboratorio di Tonegawa, come molti altri nel campo delle neuroscienze, ha iniziato a utilizzare nuove tecnologie come l'optogenetica, che consentono di studiare reti interconnesse di cellule nel cervello degli animali viventi. Questo è un progresso importante, dice, perché un singolo ricordo è formato da uno schema di connessioni tra un unico sottoinsieme di cellule.

Queste tecnologie stanno permettendo a Tonegawa di sondare i dettagli della formazione della memoria. Precedenti ricerche hanno consentito agli scienziati di identificare le regioni del cervello generalmente coinvolte nella formazione e nella conservazione della memoria. Ma identificare un singolo ricordo unico è molto più difficile. Uno zoologo tedesco, Richard Semon, ha coniato il termine engram all'inizio del XX secolo per descrivere la firma fisica di un singolo ricordo. Quando sperimenti o apprendi nuove informazioni, ha ipotizzato, alcune cellule cerebrali cambiano e quando in seguito incontri uno stimolo simile, quelle stesse cellule vengono riattivate, facendoti richiamare la memoria.

La teoria è stata ignorata per decenni, ma negli ultimi anni gli scienziati hanno compiuto progressi nella ricerca della firma fisica di specifici engram di memoria nell'ippocampo. Hanno mostrato, ad esempio, che l'eliminazione delle cellule cerebrali attive durante la formazione di una memoria portava gli animali a dimenticare quell'informazione. Eppure, come tutte le tattiche che si basano sul danno cerebrale, questo approccio è limitato, afferma Sheena Josselyn, una scienziata senior presso l'Hospital for Sick Children di Toronto. Puoi fare molte cose per far sì che un mouse non ricordi qualcosa o non sia in grado di eseguire un compito, dice. Non c'è specificità lì.

Il laboratorio ha curato i sintomi della depressione nei topi riattivando artificialmente i ricordi felici. Queste cellule neonate nell'ippocampo sono il risultato della riattivazione della memoria.

Per comprendere meglio il processo, dice Tonegawa, dovevano essere in grado di riattivare un ricordo, non solo distruggerlo. Quella svolta è arrivata nel 2012, quando i membri del laboratorio Xu Liu e Steve Ramirez, PhD '15, hanno pubblicato un articolo su Natura dimostrando che potrebbero suscitare una memoria specifica in un topo a piacimento.

Per farlo, Liu e Ramirez (un vincitore del TR35 2013) hanno unito ed esteso due tecnologie sviluppate in altri laboratori. Uno è l'optogenetica, che introduce una proteina fotosensibile nelle cellule in modo che possano essere attivate con la luce. L'altro è una tecnica per etichettare le cellule cerebrali coinvolte nella formazione della memoria. Liu e Ramirez hanno tenuto i topi sotto la doxiciclina, che sopprime l'etichettatura; quindi hanno tolto i topi dal farmaco per un breve lasso di tempo in modo che potessero prendere di mira le cellule della memoria attive durante un evento specifico. Il risultato: le cellule che hanno identificato come forma di una memoria specifica, che i ricercatori chiamano cellule engram, possono essere successivamente attivate con la luce.

Liu e Ramirez hanno usato la tecnica per etichettare le cellule nell'ippocampo di un topo mentre subiva un lieve shock al piede in una gabbia. Normalmente un topo tornato nella stessa gabbia si bloccherebbe, immobilizzato dal ricordo della sua brutta esperienza, ma si comporterebbe come al solito quando viene posto in una gabbia che non ha associato allo shock. In questo caso, tuttavia, i ricercatori hanno posizionato il topo in una gabbia sicura e fornito impulsi di luce attraverso minuscole fibre per attivare le cellule engram nell'ippocampo. L'animale si bloccò proprio come se ricordasse di essere stato scioccato in quell'ambiente.

Ramirez, che ora è ricercatore principale presso il Center for Brain Science di Harvard, afferma che lui e Liu sono stati ispirati dal film Inizio e mi sono davvero innamorato di questa idea di creare un nuovo o falso ricordo. (Liu è morto nel 2015, poco dopo essere diventato assistente professore alla Northwestern University.) In un documento di follow-up, hanno etichettato le cellule che formano la memoria quando i topi stavano esplorando una gabbia normale. Il giorno successivo, hanno messo i topi in una gabbia diversa e hanno erogato uno shock al piede mentre attivavano le cellule contrassegnate. Quando i topi sono stati rimessi nella gabbia sicura, si sono congelati per la paura, suggerendo che gli era stato dato il falso ricordo di essere stati scioccati in quella gabbia.

Spingendo forte

Tonegawa offre ai 40 membri del suo gruppo straordinaria libertà, autonomia e tempo per ottenere la risposta giusta o progettare l'esperimento perfetto. Ramirez chiama il laboratorio, che si estende su due piani del Picower Institute, un parco giochi per la scienza, aggiungendo che Tonegawa non è legato a un particolare dogma o risultato. Incoraggia le persone a seguire i dati, dice.

Tonegawa è anche noto per aver spinto i membri del suo laboratorio. Il dottorando Dheeraj Roy ricorda la sua eccitazione quando ha incontrato Tonegawa nel settembre 2014 per mostrare gli ultimi dati che aveva raccolto. Roy stava studiando se poteva ripristinare i ricordi perduti nei topi con una condizione simile al morbo di Alzheimer precoce. Aveva meticolosamente modificato la tecnica che Liu e Ramirez avevano sviluppato per funzionare in questi topi, e i suoi dati sembravano ottimi: attivando le cellule engram con la luce, poteva far ricordare ai topi di Alzheimer di aver ricevuto uno shock al piede in una gabbia diversi giorni prima, qualcosa normalmente avrebbero dimenticato.

Il gruppo di Tonegawa ha identificato le cellule (mostrate in rosso) in cui sono conservate le tracce di memoria nell'ippocampo del topo. I ricercatori sono stati in grado di impiantare falsi ricordi riattivando quelle cellule.

Ma la reazione di Tonegawa non è stata esattamente quella che Roy aveva sperato. Dopo i primi due minuti del nostro incontro, era già andato avanti, ricorda Roy. E se ci fosse un modo per ripristinare la memoria in modo permanente, si chiese, non solo quando la luce era accesa? Era un'idea di cui non avevano mai parlato prima, ma Roy sospetta che potrebbe essere stata nella mente di Tonegawa da sempre.

Era quello che Roy chiama il famoso 'ma'.

Dice: 'Se solo potessimo fare un altro esperimento'. Lo abbiamo sentito tutti quattrocento volte, dice Roy. Non ti dirà il percorso, ma ti mostrerà il traguardo.

Ci sono voluti altri 12 mesi di esperimenti dopo quell'incontro, ma Roy ha scoperto che le connessioni tra le cellule engram erano più deboli nei topi con deficit di memoria e ha sviluppato un protocollo per far pulsare ripetutamente la luce sulle cellule che ha causato il rafforzamento delle connessioni e dei ricordi persistere anche a luce spenta. La ricerca, pubblicata all'inizio di quest'anno, non solo ha dimostrato che i ricordi persistono nei topi malati; ha offerto un nuovo concetto per ripristinare la memoria nelle malattie neurodegenerative.

Altre ricerche nel laboratorio di Tonegawa hanno esplorato il ruolo delle cellule engram nel comportamento normale e nelle malattie. Ramirez e Liu hanno condotto uno studio che ha scoperto che potrebbero eliminare il comportamento simile alla depressione nei topi esposti a stress cronico riattivando le cellule engram associate a una precedente esperienza positiva. La ricerca guidata da Roger Redondo, allora post-dottorato, e studente laureato Joshua Kim ha esplorato se la percezione di un ricordo come negativo o positivo potesse essere invertita. E un recente studio su Science ha identificato un'area dell'ippocampo coinvolta nel ricordare le interazioni sociali. Quando Teruhiro Okuyama ha lavorato con i topi per attivare cellule engram legate al ricordo dell'incontro con un altro topo, l'animale ha reagito come se un nuovo topo gli fosse familiare.

Questi studi hanno affascinato il pubblico con l'idea che i nostri ricordi siano malleabili, ma Tonegawa sottolinea che la traduzione degli esperimenti sui roditori in risultati umani è ancora lontana. Ci auguriamo che ciò che facciamo con gli studi sugli animali sia utile per la terapia futura, dice. Ma non è ancora possibile stimolare in modo sicuro cellule e circuiti cerebrali umani con tale precisione.

Invece, si è concentrato su diverse domande emerse da questa ricerca. Sta esplorando la relazione tra l'ippocampo e altre aree cerebrali, continuando a svelare il ruolo delle emozioni nella memoria e indagando su come ricordiamo le sequenze di eventi passati.

Tonegawa, che dirige il RIKEN-MIT Center for Neural Circuit Genetics e il RIKEN Brain Science Institute in Giappone, ha recentemente ridotto le dimensioni del suo laboratorio e afferma che potrebbe condurre un minor numero di progetti esplorativi che hanno spesso condotto la sua ricerca in nuove direzioni. I suoi interessi si sono ristretti, dice, sulla scia di una tragedia personale: il suicidio di suo figlio Satto, uno studente del MIT, nel 2011. Ma la sua costante attenzione al suo lavoro scientifico lo ha aiutato a far fronte al suo dolore.

Finché sono vivo e ho energia, mi piacerebbe continuare, dice, ma aggiunge con una risatina: penso che rimarrò con la memoria.

Nota: questa storia è stata modificata il 16 novembre 2016.

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