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Terapia genica per il trattamento della depressione
Per decenni, i farmaci per la depressione hanno agito più o meno allo stesso modo, manipolando i livelli di serotonina e altri messaggeri chimici nel cervello. I nuovi farmaci hanno offerto solo modesti cambiamenti rispetto ai vecchi.
Ora un team di ricercatori, guidato da Michael Kaplitt , professore associato al Weill Cornell Medical College, ha proposto un modo diverso per attaccare la depressione: utilizzando la terapia genica per aumentare i livelli di una proteina chiamata p11 in un'area del cervello chiamata nucleo accumbens.
Riteniamo che la carenza di questo gene in quest'area del cervello possa essere una delle cause alla base della depressione e che affrontarla potrebbe aiutare a migliorare i sintomi, afferma Kaplitt.
Il gene responsabile dei livelli normali di p11 è stato precedentemente collegato alla depressione clinica. Il nuovo studio di Kaplitt, pubblicato nell'attuale numero della rivista Scienza Medicina traslazionale , mostrano che l'alterazione dei livelli di questa proteina nel nucleo accumbens tramite la terapia genica può migliorare i sintomi della depressione nei topi. Un secondo esperimento descritto nello stesso articolo mostra che le persone a cui è stata diagnosticata la depressione hanno livelli più bassi di proteine in questa parte del cervello.
Circa il 2-3 percento dei maschi e il 6-7 percento delle donne soffre di una grave depressione. Per circa il 40% di queste persone, i farmaci attuali non risolvono completamente i loro sintomi, secondo Schahram Akbarian , psichiatra e neuroscienziato molecolare presso la University of Massachusetts Medical School. Akbarian non era coinvolto nella nuova ricerca. La maggior parte dei farmaci per la depressione si basa su idee che ora hanno dai 50 ai 60 anni, dice, e il settore ha un disperato bisogno di nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci.
Dozzine di geni sono stati collegati alla depressione nei modelli animali e la depressione maggiore nelle persone si verifica nelle famiglie, suggerendo una componente genetica, oltre che ambientale. Precedenti studi hanno identificato la disfunzione dei geni coinvolti nella segnalazione della serotonina, come p11, come tra i colpevoli della depressione.
Kaplitt e il suo team hanno concentrato la loro ricerca sul nucleo accumbens, che è coinvolto nel percepire la soddisfazione, la ricompensa e il piacere. Ci sono prove crescenti, dice, che quest'area è disfunzionale nei pazienti con depressione.
I ricercatori hanno scoperto che quando hanno bloccato la funzione p11 nel loro nucleo accumbens nei topi normali, i topi hanno mostrato segni di depressione. Hanno bevuto meno acqua zuccherata rispetto alle loro controparti sane e hanno lottato meno quando tenuti per la coda, due test standard di depressione nei topi. Ciò si aggiunge alle prove precedenti che suggeriscono che p11 in quest'area del cervello svolge un ruolo cruciale nella depressione. (I topi depressi sembrano trarre meno piacere da questa caramella per topi e rinunciano rapidamente alla lotta quando sono tenuti per la coda, secondo il protocollo di ricerca standard.)
I ricercatori hanno quindi preso topi allevati per non produrre p11 e hanno utilizzato la terapia genica per ripristinare la funzione di p11 esclusivamente nel nucleo accumbens. Come previsto dai ricercatori, questi topi non mostravano più comportamenti depressivi.
Per valutare il ruolo di p11 nella depressione umana, i collaboratori di Kaplitt presso il Southwestern Medical Center dell'Università del Texas hanno esaminato il tessuto cerebrale di cadaveri umani, a metà dei quali era stata diagnosticata la depressione quando erano vivi e a metà no. Coloro che erano stati depressi hanno mostrato livelli significativamente più bassi di p11 nel loro nucleo accumbens rispetto ai controlli sani. Ciò suggerisce che la depressione umana è caratterizzata almeno in parte dalla carenza di p11 in questa parte del cervello, afferma Kaplitt, che è anche neurochirurgo al New York-Presbyterian Hospital e al Weill Cornell Medical Center.
I ricercatori stanno ora conducendo studi sui primati, iniettando p11 nel nucleo accumbens degli animali di prova, per comprendere meglio la sicurezza e la fattibilità di un trattamento p11 per la depressione nelle persone, dice.
Sebbene la ricerca sia ancora preliminare, Kaplitt afferma che il modo migliore per alterare i livelli di p11 nel cervello umano sarà tramite la terapia genica iniettata direttamente nel cervello dei pazienti depressi. Kaplitt e il suo collega e coautore Brian Alexander detengono un brevetto relativo all'uso della terapia genica p11 per il trattamento dei disturbi comportamentali. Kaplitt ha anche fondato ed è un consulente retribuito per la società Neurologix con sede nel New Jersey, che ha concesso in licenza i diritti di proprietà intellettuale sulla tecnica di trattamento.
Sebbene la terapia genica per la depressione possa sembrare più rischiosa e più invasiva dei farmaci, in alcuni casi la tecnologia ha dimostrato di essere relativamente sicura. Trattamenti di terapia genica simili sono ora in fase di sperimentazione in studi clinici in fase avanzata che comportano l'iniezione di geni nel cervello delle persone con Parkinson. Alterare la terapia per fornire il gene p11 non sarebbe un grosso sforzo, dice Kaplitt. E i ricercatori stanno già sperimentando altri trattamenti invasivi per la depressione, come la stimolazione cerebrale profonda, in cui un elettrodo viene impiantato chirurgicamente nel nucleo accumbens per curare la depressione grave nelle persone che non rispondono ai farmaci.
I ricercatori non sono d'accordo sul fatto che la terapia genica, che è ancora in gran parte sperimentale ed è stata collegata al cancro in precedenti test clinici, sia il modo migliore per colpire i geni p11. Akbarian dice che preferirebbe vedere le aziende cercare i loro composti esistenti per quelli che agiscono su p11, non provare terapie geniche che comportano i propri rischi. Non so perché si siano concentrati così tanto sulla terapia genica, dice. Di per sé non c'è motivo per dire che questo sia o non sia un bersaglio farmacologico fattibile. Sebbene le terapie geniche siano utili per malattie neurodegenerative devastanti e spesso fatali come il Parkinson, dice Akbarian, potrebbero non valere il rischio di depressione. Passare subito alla terapia genica è un po' una forzatura, dice.
Kaplitt afferma che i trattamenti di terapia genica potrebbero raggiungere i pazienti anni prima dei nuovi farmaci, che implicherebbero la ricerca e lo sviluppo di piccole molecole che colpiscono p11, possono superare la barriera emato-encefalica e possono aumentare i livelli di p11 nel nucleo accumbens senza influenzare i livelli altrove nel cervello.