Si può curare l'AIDS?

In un vecchio edificio di ricerca presso la University of Southern California, è in corso un esperimento biomedico da 14,5 milioni di dollari che fino a pochi anni fa avrebbe fatto ridere molti ricercatori sull'AIDS alla sua ambizione. I topi sono i principali soggetti di ricerca (per ora), e circa 300 di loro vivono in una stanza delle dimensioni di una grande cabina armadio. I cartelli intonacati sulla porta esterna della stanza includono simboli internazionali di rischio biologico arancione fiammato e un avvertimento più schietto che dice: Questa stanza contiene: animali infetti da HIV-1. Eppure il rischio è accompagnato da una sorprendente speranza. In alcuni dei topi infetti, il virus sembra essere sceso a livelli così bassi che gli animali non hanno bisogno di ulteriori cure.

Questa è un'impresa che i farmaci non hanno compiuto in un singolo essere umano, sebbene dosi giornaliere di potenti farmaci anti-HIV noti come antiretrovirali possano ora controllare il virus e allontanare l'AIDS per decenni. Ogni persona che smette di assumere i farmaci vede i livelli di HIV salire alle stelle in poche settimane e la distruzione immunitaria segue inesorabilmente. La mancanza di una cura, un modo per eliminare l'HIV da una persona infetta o renderla innocua, rimane un problema intrattabile e sconcertante.

Questa storia faceva parte del nostro numero di luglio 2010

• Vedi il resto del problema
• sottoscrivi

Non sembra affatto un'operazione multimilionaria, vero? scherza Paula Cannon, una ricercatrice capo del progetto, mentre entra nella stanza maleodorante, che ha scaffali pieni di topi che vivono insieme in gabbie di plastica che assomigliano a grandi scatole da scarpe. Mentre conduce un tour dello spazio angusto, Cannon indossa una maschera per il viso, una retina per capelli, un abito sopra i vestiti, guanti in lattice e copriscarpe di stoffa sopra i suoi eleganti stivali con tacco. Prende queste precauzioni non per proteggersi, ma per assicurarsi di non trasmettere una pericolosa infezione a questa colonia di topi, che vale circa $ 100.000.

L'esperimento costa così tanto in parte perché Cannon e il suo team hanno dovuto acquistare topi allevati per non avere un proprio sistema immunitario; il virus dell'AIDS normalmente non può riprodursi nelle cellule di topo, rendendo i topi ordinari inutili come modelli di malattia. Le cellule staminali del sistema immunitario umano vengono trapiantate nei cuccioli allevati da questi topi quando hanno due giorni di vita e, nei mesi successivi, quelle cellule maturano e si diversificano in un sistema immunitario funzionante. Quindi i topi vengono infettati dall'HIV, che attacca le cellule immunitarie. Ma prima di trapiantare le cellule umane originali, i ricercatori introducono un enzima che interferisce con il gene per una proteina di cui il virus ha bisogno per mettere in scena l'attacco. Questa modifica rende una piccola percentuale delle cellule immunitarie mature altamente resistenti all'HIV e, poiché il virus uccide le cellule che può infettare, le cellule modificate sono le uniche a sopravvivere nel tempo. Pertanto, l'HIV esaurisce presto gli obiettivi. Se questa strategia funziona, il virus diventerà rapidamente innocuo e i topi saranno effettivamente curati.

Multimedia

• Interattivo: come potrebbe funzionare una cura per l'HIV.

I risultati degli esperimenti sui topi sono finora incoraggianti e Cannon spera che gettino le basi per iniziare presto gli studi sull'uomo. Voglio curare l'AIDS entro il mio cinquantesimo compleanno, dice; ora ha 47 anni. E anche se dice di essere seria solo a metà, la sua ambizione è chiara: sto cercando un fuoricampo.

Cerco risposte: Negli esperimenti condotti da Cannon e dai suoi colleghi, le cellule staminali umane vengono trapiantate in topi che sono stati allevati per non avere un sistema immunitario. Prima del trapianto, le cellule staminali vengono modificate in modo che una piccola percentuale delle cellule immunitarie che danno origine sia altamente resistente all'HIV. La speranza è che il virus esaurisca gli obiettivi delle cellule immunitarie e si esaurisca rapidamente, curando efficacemente gli animali.

Nella comunità di ricerca sull'HIV, la cura è stata a lungo considerata la più sporca delle parole di quattro lettere: nel corso degli anni, vari approcci promettenti hanno fallito, lasciando dietro di sé titoli sovraffollati, speranze deluse e scienziati scoraggiati. L'HIV eccelle semplicemente nell'evitare gli attacchi, sia mutando che nascondendosi in una forma latente, o inattiva, in cui rimane ancora vitale. In uno stato così dormiente il virus può sopravvivere per decenni, completamente intatto dai farmaci ora in commercio. Qualsiasi tentativo di stanare questo virus latente dal nascondiglio rischia di fare più male che bene: il trattamento stesso potrebbe essere tossico o potrebbe inconsapevolmente rafforzare l'infezione.

Ma negli ultimi anni, i principali ricercatori sull'AIDS hanno ricominciato a parlare delle prospettive di una cura. Per molti, come Cannon, l'obiettivo è una cura funzionale che permetta ai pazienti di interrompere l'assunzione di farmaci antiretrovirali senza il rischio di danni causati dalla piccola quantità di HIV rimasta nei loro corpi. Altri investigatori più ambiziosi vogliono sradicare totalmente il virus, ciò che chiamano una cura sterilizzante; sono sostenuti da una migliore comprensione di ciò che crea e mantiene i serbatoi di virus latenti. In entrambi i casi, l'obiettivo è far smettere le persone con infezione da HIV di un corso di droga per tutta la vita.

Douglas Richman, un virologo dell'Università della California, San Diego, che si è preso cura

per le persone con infezione da HIV da anni, ora ha pazienti che hanno tenuto il virus completamente sotto controllo con farmaci fino a 17 anni. Mi sopravviveranno, dice Richman, che ha 67 anni. Non moriranno di AIDS. È meraviglioso, ma dobbiamo avere decine di milioni di persone in trattamento a vita?

Tale trattamento ha costi crescenti, sia monetari che medici. Nei paesi ricchi, le spese annuali per i farmaci ammontano a migliaia di dollari per persona con infezione da HIV. Versioni generiche molto più economiche dei farmaci sono state date a quattro milioni di pazienti nei paesi poveri, ma i governi ricchi che pagano la maggior parte di quel conto sono ora a corto di soldi e preoccupati di sostenere l'organizzazione benefica. E si stima che altri cinque milioni e mezzo di persone abbiano urgente bisogno di cure ma non vi abbiano accesso.

Inoltre, vivere con l'HIV per decenni può essere problematico dal punto di vista medico. Anche bassi livelli del virus possono lasciare i pazienti più suscettibili alle malattie dell'invecchiamento: infarti, tumori maligni, disturbi del sistema nervoso centrale. Alcuni di questi disturbi sono effetti collaterali dei farmaci stessi. Anche le persone in trattamento possono avere ondate dannose di virus, quando occasionalmente interrompono i farmaci o sviluppano resistenza ai composti. Ci sono cinque milioni di nuove infezioni all'anno e tre milioni di morti, afferma Richman. Quindi avremo sempre più persone che convivono con l'HIV.

L'esperimento di terapia genica di Cannon è uno dei una dozzina di progetti simili in lavorazione che mantengono la promessa di porre fine alla dipendenza dei pazienti dai farmaci antiretrovirali. È un sogno ambizioso. Ma non è più così donchisciottesco come sembrava una volta, e si sta avvicinando al suo esperimento con aspettative realistiche e con la convinzione che i progressi degli altri ricercatori funzioneranno di concerto con i suoi. Penso per gradi, dice Cannon. La prima persona del nostro trattamento sarà l'home run? No. Ma potremmo vedere dei benefici. E se hai un successo imperfetto, è comunque un successo. Soprattutto quando l'obiettivo è così grande da poter alterare profondamente milioni di vite individuali e il corso stesso dell'epidemia di AIDS.

Tabù

Il discorso di una cura iniziò poco dopo l'emergere dell'epidemia nel 1981, ma per 15 anni si trattava solo di chiacchiere. Anche i migliori trattamenti per l'HIV hanno fatto poco per ostacolare il virus. Poi, nel 1996, i ricercatori hanno riportato un notevole passo avanti utilizzando nuove combinazioni di antiretrovirali: potrebbero sopprimere la quantità di virus nel sangue al di sotto dei livelli che i test standard potrebbero rilevare, consentendo al sistema immunitario di riprendersi e alle persone vicine alla morte di riprendere una vita normale e sana. . Piccole quantità del virus potrebbero ancora essere rilevate in questi pazienti eseguendo esami del sangue più sensibili e analizzando nascondigli come i linfonodi o l'intestino, ma il drammatico successo del trattamento ha portato importanti ricercatori sull'AIDS a credere per la prima volta che l'idea di curare L'HIV era davvero realistico.

David Ho, capo dell'Aaron Diamond AIDS Research Center di New York City, è diventato una sensazione mediatica dopo aver parlato alla conferenza internazionale sull'AIDS tenutasi a Vancouver, British Columbia, nel luglio 1996. Ho aveva fatto calcoli matematici che mostravano che se i farmaci potessero sopprimere il virus a questo livello, ci vorrebbero, al massimo, circa tre anni per sradicare l'HIV da un paziente. Il suo team clinico aveva una popolazione ideale in cui testare la teoria: otto pazienti che avevano iniziato i potenti cocktail di farmaci poco dopo essere stati infettati, il che presumibilmente ha impedito al virus di moltiplicarsi a livelli astronomici. Se tutto andasse bene per qualche altro anno, queste persone smetterebbero di prendere i loro trattamenti e, speravano gli investigatori, non vedrebbero mai tornare il virus.

Svuotato: L'HIV che si nasconde nelle cellule immunitarie a riposo deve essere risvegliato prima di poter essere debellato. Nello schema generale per realizzare ciò, l'HIV viene attivato aprendo il DNA virale strettamente avvolto, portando alla produzione di particelle virali. I farmaci impediscono ai nuovi virus risultanti di infettare le cellule sane e l'HIV viene infine eliminato dal corpo. In una variazione che Paula Cannon sta testando sui topi, le cellule T vengono modificate per resistere all'HIV, negando al virus nuovi bersagli se le cellule infette a riposo diventano attive.
Scarica il PDF dell'infografica.

Per quanto i titoli celebrassero Ho– Volta la rivista lo ha nominato Uomo dell'anno nel 1996, molti colleghi erano profondamente scettici. In ogni campo, cancro al pancreas, cancro al cervello o Alzheimer, va bene dire 'Sto lavorando a una cura', dice Ho. Per l'HIV/AIDS era un tabù.

Nel maggio 1997, quando Ho e i suoi collaboratori pubblicarono i loro calcoli in Natura , hanno sottolineato che le sorprese potrebbero essere in agguato dietro l'angolo. Sebbene nell'ultimo anno siano stati compiuti progressi significativi nel trattamento dell'infezione da HIV-1, sarebbe sbagliato credere che siamo vicini a una cura per l'AIDS, hanno scritto.

Tuttavia, i recenti progressi nel trattamento e nella patogenesi giustificano un attento esame della fattibilità dell'eradicazione dell'HIV-1 da una persona infetta.

Come si è scoperto, la sorpresa era in agguato nello stesso numero di Natura , che includeva un rapporto del gruppo di Robert Siliciano presso la Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora che utilizzava un saggio sofisticato per identificare un serbatoio di cellule in cui l'infezione da HIV era latente. I calcoli di Ho non avevano incluso queste celle. Le misurazioni di Siliciano, tuttavia, dimostrerebbero non solo che erano rilevabili in tutte le persone con infezione da HIV, indipendentemente dai livelli di virus trovati nel sangue, ma che erano, per natura, estremamente longevi.

L'HIV infetta e distrugge selettivamente i CD4, un tipo di globuli bianchi chiamati cellule T che coordina gli attacchi immunitari. Le cellule sono così chiamate a causa del recettore, CD4, sulla loro superficie, uno dei due di cui l'HIV ha bisogno per avviare il processo di infezione. Una volta che il virus si aggancia con successo alle cellule CD4, scarica il suo RNA, che viene trasformato in DNA virale che si intreccia nei cromosomi umani nel nucleo della cellula. Nella maggior parte dei casi, il virus produce milioni di progenie in un giorno; esplodono fuori dalla cellula infetta, uccidendola direttamente o contrassegnandola per la distruzione da parte del sistema immunitario. Ma in alcune cellule CD4, il DNA virale integrato nei cromosomi giace dormiente.

Gli istoni, proteine ​​che mantengono il DNA in spire strette, vengono modificati da un processo chiamato acetilazione, che provoca lo srotolamento del DNA virale. I fattori di trascrizione sono quindi in grado di legarsi e si formano le proteine ​​virali. Si assemblano in nuove copie dell'HIV, che emergono dalla cellula.

Le circostanze che causano ciò sono in qualche modo casuali, afferma Eric Verdin, un ricercatore della biologia molecolare della latenza dell'HIV che ha sede presso il Gladstone Institute of Immunology and Virology presso l'Università della California, a San Francisco. Forse l'HIV ha infettato una cellula CD4 che si trova in una fase di riposo del suo ciclo vitale, o forse il DNA virale si è infiltrato in una strana parte di un cromosoma che impedisce ai suoi geni di funzionare. La latenza non è una proprietà biologica del virus, afferma Verdin. All'HIV non potrebbe importare di meno se diventa latente. Quando lo fa, tuttavia, il virus può nascondersi efficacemente dal sistema immunitario e dai farmaci antiretrovirali. Il problema inizia quando una cellula CD4 a riposo diventa attiva dopo l'infezione o altri eventi attivano in qualche modo il virus. Quindi questo HIV latente può avviare un nuovo ciclo di replicazione virale.

Nel 1999, Siliciano ha dimostrato che una persona in terapia con antiretrovirali che ha livelli virali altrimenti non rilevabili nel sangue ospiterà ancora circa un milione di cellule infette latenti. Calcola che ci vorrebbero più di 50 anni di trattamento completamente soppressivo per eliminare questi serbatoi mentre le cellule infettate latenti morivano lentamente o l'HIV dormiente usciva dal nascondiglio da solo. In effetti, quando i pazienti che il team di Ho stava studiando hanno smesso di assumere i loro farmaci dopo che la loro infezione era stata soppressa per una media di 3,2 anni, il virus è tornato rapidamente in tutti i casi. Ogni altro gruppo di ricerca che ha provato questo esperimento ha avuto gli stessi scoraggianti risultati. All'inizio del millennio, era chiaro che curare un'infezione da HIV avrebbe richiesto una nuova linea di attacco. Siliciano afferma: Ora è ben accettato che questo serbatoio latente sarà una barriera all'eradicazione, che è estremamente stabile e non decadrà mai in modo significativo senza interventi specifici.

Alcuni scienziati hanno sostenuto che l'HIV è tornato perché i farmaci semplicemente non impedivano a tutto il virus attivo di riprodursi, anche nelle persone la cui infezione non era rilevabile con i test standard, che possono rilevare il virus se ci sono solo 50 copie in un millilitro di sangue. Hanno ipotizzato che un basso livello di replicazione virale fosse sufficiente per riempire il pool di cellule infette latenti più velocemente di quanto potessero essere eliminate. Quindi in diversi studi queste persone hanno ricevuto antiretrovirali extra, una strategia chiamata intensificazione. Assolutamente non succede nulla, dice Siciliano. Il livello del virus non si sposta affatto.

Ho e altri credono ancora che gli attuali farmaci possano essere in grado di sopprimere completamente il virus. Ma la domanda è diventata in gran parte accademica, perché nessuno sforzo di intensificazione ha ancora ridotto l'infezione latente in modo significativo. Siliciano pensa che le persone dovrebbero smettere di aspettarsi di più dai farmaci anti-HIV. Dice: Abbiamo raggiunto il limite teorico.

Dita magiche

Nella primavera del 2006, Gero Hütter, un oncologo che allora lavorava alla Charité Medical University di Berlino, ha visto un paziente di 40 anni che da quattro anni assumeva farmaci anti-HIV. Il virus non era rilevabile nel suo sangue e il suo sistema immunitario era ragionevolmente intatto. Ma ne aveva un altro,

problema non correlato: leucemia mieloide acuta, un tumore del sangue che ha minacciato la sua vita. Hütter, che ora lavora presso l'Istituto di medicina trasfusionale e immunologia di Heidelberg a Mannheim, ha sottoposto l'uomo a ripetuti cicli di chemioterapia, ma dopo sette mesi la leucemia è tornata. L'opzione successiva era un trapianto di cellule staminali, che sarebbe stato preceduto da un ciclo di farmaci per uccidere le sue cellule immunitarie, una procedura pericolosa chiamata ablazione. Sebbene il trapianto provenisse da un donatore immunologicamente compatibile, alcune delle sue cellule immunitarie sarebbero probabilmente rimaste vitali, quindi il rigetto rimaneva un rischio; i medici cercherebbero di ridurlo con altri farmaci ancora pericolosi. Un terzo di quelli nelle condizioni dell'uomo non sopravvive alla procedura.

Quando una cellula T produce nuove copie dell'HIV, esplodono, portando alla morte della cellula. I farmaci antiretrovirali oi recettori cellulari intenzionalmente danneggiati (una tecnica in fase di sperimentazione da Cannon) impediscono ai nuovi virus di infettare le cellule sane.

Sebbene Hütter non fosse uno specialista dell'HIV, sapeva di una mutazione trovata in circa l'1% delle persone di discendenza europea che rende le loro cellule CD4 altamente resistenti all'HIV. La mutazione paralizza un secondo recettore, CCR5, che il virus utilizza di concerto con CD4 per stabilire un'infezione. Se i medici riuscissero a trovare un donatore di cellule staminali che aveva questa mutazione CCR5, ha detto Hütter al suo paziente, il trapianto potrebbe teoricamente consentire al suo corpo di controllare qualsiasi residuo di HIV senza farmaci antiretrovirali. Gli ho detto che non sappiamo cosa accadrà, ma potrebbe esserci la possibilità di liberarci dell'HIV, ricorda Hütter. Disse: 'Non mi interessa, non ho problemi con gli antiretrovirali'. Era spaventato dalla sua leucemia.

Il paziente ha cambiato idea e nel febbraio 2007, Hütter ei suoi colleghi hanno eseguito il trapianto con cellule staminali che avevano il CCR5 mutante. L'uomo ha quindi sospeso i suoi farmaci antiretrovirali. I suoi livelli di HIV sono rimasti non rilevabili e i medici hanno smesso di trovare prove di cellule infette latenti dopo circa due mesi. Un anno dopo, la leucemia si ripresenta; ha ricevuto l'ablazione con irradiazione di tutto il corpo e poi un secondo trapianto di cellule staminali. Ad oggi, rimane in buona salute e i suoi livelli di HIV non sono rilevabili da Hütter e dal suo team. Anche i campioni inviati al laboratorio di Siliciano e ad altre strutture statunitensi che hanno i test più sensibili sono risultati vuoti. Dice Siciliano: Penso che sia guarito.

I risultati sono allettanti, ma ciò che significano per la maggior parte delle persone infette è incerto. Come avverte Siliciano, potrebbe essere che distruggere le sue cellule immunitarie avrebbe curato l'uomo, qualunque cosa le avesse sostituite. E sebbene una mutazione CCR5 ostacoli i ceppi di HIV più comuni, alcuni possono utilizzare diversi co-recettori; se sono in agguato all'interno del paziente di Berlino in forma latente, potrebbero un giorno riemergere. Anche Hütter dice che vorrebbe vedere passare ancora qualche anno senza virus prima di dichiarare il paziente libero dall'HIV. Ma c'è un ampio consenso sul fatto che almeno lo sia stato funzionalmente guarito. Il paziente di Berlino ha sbalordito l'intero campo, perché la gente non si aspettava che avrebbe funzionato così bene, dice Verdin. Ovviamente non è replicabile per l'intera popolazione HIV: il costo, il rischio, è semplicemente incredibile. Ma quello che mostra davvero è che puoi avere una cura funzionale senza altri effetti collaterali.

Paula Cannon scommette che le cellule immunitarie con la mutazione CCR5 hanno curato il paziente di Berlino. Se potesse usare la terapia genica per eliminare il CCR5 nelle cellule staminali di una persona, Cannon eluderebbe i problemi spinosi coinvolti nel trovare donatori corrispondenti con la mutazione e quindi combattere il rigetto immunitario dopo un trapianto. In effetti, il suo interesse per questa strategia precede il trapianto di Berlino, ma afferma che il suo apparente successo ha fornito ulteriore incoraggiamento. Ho sempre pensato che CCR5 fosse un obiettivo ovvio, e l'intera faccenda con il paziente di Berlino ha tutti sulla stessa pagina, dice. Cannon crede che questo caso sia stato parte del motivo per cui, lo scorso ottobre, il California Institute for Regenerative Medicine ha assegnato alla proposta del suo team più di $ 14,5 milioni. amo il

Paziente di Berlino, dice. Vorrei portarlo fuori a cena.

Nel tentativo di paralizzare CCR5, Cannon si basa sugli sforzi di molti altri. Sangamo Biosciences, un'azienda biotecnologica di Richmond, in California, ha progettato un enzima chiamato nucleasi a dito di zinco che può colpire specificamente il gene CCR5 e interromperne la funzione. Lavorando con Sangamo, Carl June, un ricercatore di terapia genica presso l'Università della Pennsylvania, ha ora uno studio umano in corso in cui le cellule CD4 vengono estratte da persone con infezione da HIV, infettate da un adenovirus che trasporta la nucleasi a dita di zinco e quindi reinfuse nei pazienti. Ma il lavoro di Cannon farebbe un ulteriore passo avanti. Prendendo di mira il gene CCR5 nelle cellule staminali che danno origine ai CD4, Cannon, che sta anche lavorando con Sangamo, pensa di avere in definitiva maggiori possibilità di ottenere una cura efficace e duratura.

Per testare l'idea, il laboratorio di Cannon trapianta cellule staminali umane in un gruppo di topi che fungono da controlli. Un secondo gruppo di topi riceve cellule staminali umane che sono state modificate con la nucleasi a dita di zinco. I ricercatori hanno quindi infettato i topi con l'HIV. Esperimenti su numerosi gruppi di topi mostrano che il virus inizialmente si comporta ugualmente bene in tutti gli animali, ma dopo poche settimane i livelli virali scendono a picco nei topi trattati.

Le nucleasi a dita di zinco sono in grado di alterare con successo il gene CCR5 solo nel 5% circa delle cellule immunitarie del topo. Ma l'HIV uccide selettivamente le cellule i cui recettori CCR5 sono intatti. Quindi, sostiene Cannon, la proporzione di cellule con un recettore CCR5 rotto aumenterà nel giro di poche settimane, fino a quando il virus non potrà più diffondersi: anche se una cellula infetta in modo latente inizia a sfornare l'HIV, non ha nessun posto dove andare. Quindi i topi trattati rimangono infetti, ma a livelli così bassi da non subire effetti negativi. 'Cura' non significa che devi eliminare il virus, afferma Cannon. Devi solo eliminare le conseguenze dei virus. È un compito titanico rimuovere ogni cellula del corpo che contiene l'HIV.

Compito erculeo

Alcuni ricercatori sull'AIDS trovano ancora che questo compito titanico valga la pena di perseguire. Per loro, le cure funzionali per cui Cannon e altri stanno spingendo hanno dei meriti ma alla fine non risolvono il problema. Dopotutto, un ceppo di HIV che non ha bisogno di CCR5 potrebbe nascondersi nel corpo. O forse un virus latente uscirà e in qualche modo muterà in modo tale da non aver bisogno nemmeno di CCR5. La storia, ovviamente, non è dalla parte di chi vuole debellare completamente il virus. È incredibilmente incoraggiante vedere più persone che guardano all'eradicazione con più attenzione, afferma David Margolis, un clinico presso l'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill, che ha condotto alcuni dei primi studi sui farmaci negli esseri umani che cercano di eliminare il serbatoio dell'HIV latente. Ma ci vorrà un sacco di duro lavoro da parte di molte persone per molto tempo per fare davvero progressi. Chissà da dove verrà il prossimo vero progresso?

Se gli attuali antiretrovirali impediscono davvero all'HIV di riprodursi, i restanti passi verso l'eradicazione consisteranno nell'identificare la posizione dei serbatoi latenti e nell'espellere il virus da essi e nel flusso sanguigno, in modo che i farmaci possano svolgere il loro lavoro. I ricercatori sanno che un posto in cui si nasconde il virus latente è nelle cellule CD4 a riposo, ma Siliciano ha pubblicato prove molecolari che questo non può essere l'unico serbatoio. Un recente rapporto degli scienziati dell'Università del Michigan suggerisce che l'HIV inattivo può annidarsi nelle cellule staminali del midollo osseo e che il virus potrebbe anche trovarsi nel cervello, nell'intestino e nei linfonodi. Controllare l'HIV in uno di questi tessuti è molto più difficile che analizzare un campione di sangue, quindi non sarà facile determinare quanto sia stata efficace una terapia per eliminarlo.

Indipendentemente da dove si trova l'HIV latente, il virus deve essere risvegliato prima che i farmaci possano prenderlo di mira. Alla fine degli anni '90, David Ho e alcuni altri gruppi di ricerca fecero un rozzo tentativo di farlo. Hanno esplorato l'idea di stimolare le cellule CD4 a riposo per attivarsi e iniziare a fare copie di se stesse; nel processo, quelle cellule latenti che ospitavano l'HIV trascriverebbero il loro DNA virale e poi morirebbero. Il gruppo di Ho ha trattato un paziente con un anticorpo monoclonale che innesca l'attivazione. Si è ammalato parecchio e l'abbiamo semplicemente fermato, ricorda Ho. Era troppo spaventoso. Un tentativo simile ha quasi ucciso un altro paziente. Negli ultimi dieci anni, è stato pensato come un rischio troppo alto, afferma Daria Hazuda, che si occupa della scoperta di farmaci per l'HIV alla Merck

Laboratori di ricerca.

Ma ora potrebbero essere a portata di mano metodi più sicuri per risvegliare le cellule infette latenti. Negli ultimi 10 anni, ci sono state enormi nuove intuizioni sui meccanismi di controllo trascrizionale dell'HIV, afferma Jonathan Karn, che studia l'espressione genica dell'HIV alla Case Western Reserve University di Cleveland. Questo si è alimentato indirettamente nella comprensione della latenza e del modo in cui metti a tacere il virus e come viene riattivato.

Hazuda sta ora collaborando con Karn, Margolis, Richman e altri ricercatori accademici per cercare nuovi farmaci in grado di svuotare i serbatoi latenti. Sta setacciando gli scaffali di Merck alla ricerca di promettenti composti sperimentali e farmaci che sono già arrivati ​​sul mercato per altre malattie. E si aspetta che più aziende si uniscano presto, in parte perché i metodi di test negli ultimi tempi hanno fatto grandi passi avanti. Sono stati introdotti nuovi potenti test di screening dei farmaci e sono disponibili nuovi modelli di scimmie e topi. Nuove tecniche di genomica e biologia dei sistemi possono anche rivelare biomarcatori che consentono ai ricercatori di valutare se potenziali farmaci hanno avuto un impatto sulla trascrizione del virus latente. Come dimostri di aver fatto qualcosa di significativo oltre a togliere la droga alle persone e pregare che il virus non ritorni? chiede Hazuda. Non è un modo molto scientifico di fare le cose.

Anche Siliciano, un tempo scettico sull'eradicazione, ora ha il suo laboratorio alla ricerca di farmaci antilatenza. Sono cambiato perché sono rimasto davvero colpito da quanto fosse facile trovare composti in grado di invertire la latenza in provetta, dice.

Sperimentare la speranza

Non esiste una cura per la poliomielite, l'epatite B, il morbillo, la varicella, l'influenza e una lunga lista di altri virus. Sebbene il sistema immunitario e i farmaci possano alla fine sconfiggere molti virus, è notoriamente difficile fermarli prima che causino danni, specialmente un virus che si integra nei cromosomi e può rimanere dormiente per anni. Quindi non sorprende che una cura sembri ancora inverosimile per molti esperti. I progressi, se si verificheranno, probabilmente si muoveranno a singhiozzo, soprattutto data la frequente disconnessione tra ciò che accade negli esperimenti di laboratorio e negli esseri umani. Ma il sorprendente successo del trapianto di Berlino suggerisce che è possibile e i limiti dei migliori farmaci disponibili dimostrano che è necessario.

Se Paula Cannon e i suoi collaboratori presso il City of Hope National Medical Center di Duarte, in California, riceveranno il via libera dalla Food and Drug Administration statunitense, hanno in programma di iniziare a testare la loro terapia genica su un piccolo numero di adulti con infezione da HIV che, come il paziente di Berlino, necessita di ablazione e trapianto di midollo osseo per curare il cancro, in questo caso un linfoma a cellule B. Le cellule staminali dei soggetti saranno modificate con le nucleasi a dita di zinco che distruggono il gene per il recettore CCR5. Il protocollo sarà estremamente conservativo. Le cellule staminali dei pazienti verranno raccolte quattro volte e, come polizza assicurativa, i ricercatori terranno il primo lotto, i migliori, di riserva, intatto, nel caso in cui accada qualcosa alle cellule geneticamente modificate. Cannon prevede anche di cucire la nucleasi a dita di zinco in un adenovirus per imitare una tecnica che ha già ricevuto l'approvazione negli studi di Carl June.

Cannon è fiducioso che gli studi sull'uomo dimostreranno i meriti dell'idea, anche se inizialmente solo su scala modesta. Il nostro piccolo pezzo del puzzle è che stiamo cercando di far funzionare le nucleasi a dita di zinco nelle cellule staminali e non fare alcun danno, dice. Se il suo gruppo di ricerca riuscirà ad aprire la porta, prevede, i colleghi si precipiteranno per aiutare a trovare modi più efficaci, più sicuri ed economici per curare funzionalmente le persone con infezione da HIV di tutte le età ovunque. Non c'è niente come il successo per galvanizzare la comunità, dice. Se siamo in grado di produrre un trattamento one-shot che sostanzialmente significa che le persone non devono assumere antiretrovirali, si diffonderà a macchia d'olio.

Jon Cohen, corrispondente di Scienza , ha scritto per il Newyorkese, il Atlantic mensile, e il Rivista del New York Times . È l'autore di Shots in the Dark: la ribelle ricerca di un vaccino contro l'AIDS . Il suo ultimo libro, Quasi scimpanzé , esce a settembre.

nascondere