Se il DNA è come un software, possiamo semplicemente correggere il codice?

In una corsa per curare sua figlia, un programmatore di Google entra nel mondo dei farmaci iper-personalizzati. Di

• Erika Check Hayden pagina di archivio

26 febbraio 2020

Famiglia Kuzu a casa Matteo Monteith

Quando la incontrerai per la prima volta, non sarai in grado di dire che Ipek Kuzu soffre di una rara malattia genetica. La bambina di tre anni gioca felicemente da sola per ore, guidando le sue macchinine e cucinando nella sua finta cucina. Ma lei non sta bene. È un po' traballante in piedi e non dice molto, e se non viene fatto nulla, potrebbe morire a metà dei suoi 20 anni. Ipek soffre di atassia-telangectasia, o AT, una malattia causata da un errore nel suo DNA. Provoca la perdita di cellule cerebrali, insieme a un alto rischio di infezione e cancro.

È il tipo di problema che fa scuotere la testa ai medici. Ma il padre di Ipek, Mehmet, e la madre, Tugba, sperano che sfugga a quel destino. Grazie in parte alla persistenza di Mehmet, un programmatore di Google, a gennaio è diventata una dei primi pazienti statunitensi a ricevere una medicina genetica iper-personalizzata, su misura per il trattamento di una mutazione unica. Il farmaco per una persona, progettato per lei da un medico di Boston, Timothy Yu, si chiama atipeksen, per AT e Ipek.

Questa storia faceva parte del nostro numero di marzo 2020

• Vedi il resto del problema
• sottoscrivi

Per creare atipeksen, Yu ha preso in prestito dai recenti successi biotecnologici come la terapia genica. Alcuni nuovi farmaci, comprese le terapie contro il cancro, curano la malattia manipolando direttamente le informazioni genetiche all'interno delle cellule di un paziente. Ora dottori come Yu scoprono di poter alterare quei trattamenti come se fossero programmi digitali. Cambia il codice, riprogramma il farmaco e c'è la possibilità di curare molte malattie genetiche, anche quelle insolite come quella di Ipek.

La nuova strategia potrebbe in teoria aiutare milioni di persone che convivono con malattie rare, la stragrande maggioranza delle quali sono causate da errori di battitura genetici e non hanno cure. Le autorità di regolamentazione statunitensi affermano che l'anno scorso hanno raccolto più di 80 richieste per consentire trattamenti genetici per individui o gruppi molto piccoli e che potrebbero adottare misure per rendere più facili da provare farmaci su misura. Le nuove tecnologie, compresi i trattamenti di modifica genetica personalizzati che utilizzano CRISPR, stanno arrivando.

Laddove Ionis aveva impiegato decenni per perfezionare il suo farmaco, Yu ora ha stabilito un record: ci sono voluti solo otto mesi a Yu per fare il milasen, provarlo sugli animali e convincere la Food and Drug Administration statunitense a farglielo iniettare nella spina dorsale di Mila .

Non avrei mai pensato che saremmo stati nella posizione di pensare di provare ad aiutare questi pazienti, afferma Stanley Crooke, un imprenditore biotecnologico e fondatore di Ionis Pharmaceuticals, con sede a Carlsbad, in California. È un momento sorprendente.

Farmaco antisenso

In questo momento, tuttavia, le compagnie assicurative non pagheranno per i farmaci genetici individualizzati e nessuna azienda li sta producendo (anche se alcuni hanno intenzione di farlo). Solo pochi pazienti li hanno mai ottenuti, di solito dopo eroiche imprese di torcere le braccia e raccogliere fondi. E non è un errore che programmatori come Mehmet Kuzu, che si occupa di privacy dei dati, siano tra i primi a perseguire farmaci individualizzati. Come scienziati informatici, lo capiscono. Questo è tutto codice, dice Ethan Perlstein, direttore scientifico della Christopher and Dana Reeve Foundation.

Un'organizzazione no profit, l'AT Children's Project, ha finanziato la maggior parte dei costi di progettazione e produzione del farmaco di Ipek. Per Brad Margus, che ha creato la fondazione nel 1993 dopo che ai suoi due figli è stata diagnosticata l'AT, il cambiamento tra allora e oggi non potrebbe essere più drammatico. Abbiamo raccolto così tanti soldi, abbiamo finanziato così tante ricerche, ma è così frustrante che la biologia abbia continuato a diventare sempre più complessa, dice. Ora, all'improvviso ci viene presentata l'opportunità di risolvere il problema alla fonte.

Ipek aveva solo pochi mesi quando suo padre iniziò a cercare una cura. Un amico genetista gli ha inviato un documento che descrive un possibile trattamento per la sua forma esatta di AT, e Kuzu è volato da Sunnyvale, in California, a Los Angeles per incontrare gli scienziati dietro la ricerca. Ma hanno detto che nessuno aveva provato il farmaco nelle persone: ci vogliono molti più anni per farlo accadere, gli hanno detto.

Timothy Yu, della foto di cortesia del Boston Children's Hospital (Yu)

Kuzu non aveva anni. Dopo essere tornato da Los Angeles, Margus gli ha consegnato una chiavetta USB con il video di un discorso di Yu, un medico del Boston Children's Hospital, che ha descritto come intendeva curare una giovane ragazza con la malattia di Batten (una diversa condizione neurodegenerativa) in quello che i resoconti della stampa avrebbero poi soprannominato una straordinaria illustrazione della medicina genomica personalizzata. Kuzu si rese conto che Yu stava usando la stessa tecnologia genetica che gli scienziati di Los Angeles avevano liquidato come un sogno irrealizzabile.

Quella tecnologia si chiama antisenso. All'interno di una cellula, il DNA codifica le informazioni per produrre proteine. Tra il DNA e la proteina, però, si trovano molecole messaggere chiamate RNA che traghettano le informazioni genetiche fuori dal nucleo. Pensa all'antisenso come a molecole speculari che si attaccano a specifici messaggi di RNA, lettera per lettera, impedendo loro di trasformarsi in proteine. È possibile silenziare un gene in questo modo e, talvolta, anche superare gli errori.

Sebbene i primi farmaci antisenso siano apparsi 20 anni fa, il concetto ha ottenuto il suo primo successo di successo solo nel 2016. Fu allora che un farmaco chiamato nusinersen, prodotto da Ionis, fu approvato per il trattamento di bambini con atrofia muscolare spinale, una malattia genetica che altrimenti li ucciderebbe dal loro secondo compleanno.

Yu, uno specialista nel sequenziamento genico, non aveva mai lavorato con l'antisenso prima, ma una volta identificato l'errore genetico che causava la malattia di Batten nella sua giovane paziente, Mila Makovec, gli è apparso evidente che non doveva fermarsi qui. Se conosceva l'errore genetico, perché non creare un farmaco genetico? All'improvviso una lampadina si è spenta, dice Yu. Non si potrebbe provare a invertire questo? Era un'idea così attraente, e un'idea così semplice, che praticamente ci siamo trovati incapaci di lasciarla andare.

Yu ammette che è stato audace suggerire la sua idea alla madre di Mila, Julia Vitarello. Ma non stava ricominciando da zero. In una dimostrazione di come possono diventare i farmaci biotecnologici modulari, ha basato milasen sulla stessa spina dorsale chimica del farmaco Ionis, tranne per il fatto che ha fatto della particolare mutazione di Mila il bersaglio genetico. Laddove Ionis aveva impiegato decenni per perfezionare un farmaco, Yu ora ha stabilito un record: gli ci sono voluti solo otto mesi per fare il milasen, provarlo sugli animali e convincere la Food and Drug Administration statunitense a farglielo iniettare nella spina dorsale di Mila .

La differenza ora è che qualcuno come Tim Yu può sviluppare un farmaco senza alcuna familiarità con questa tecnologia, afferma Art Krieg, direttore scientifico di Checkmate Pharmaceuticals, con sede a Cambridge, nel Massachusetts.

Codice sorgente

Quando si è sparsa la voce su milasen, Yu ha sentito da più di cento famiglie chiedere il suo aiuto. Questo ha messo il dottore di Boston in una posizione difficile. Yu ha in programma di provare l'antisenso per curare una dozzina di bambini con malattie diverse, ma sa che non è l'approccio giusto per tutti e sta ancora imparando quali malattie potrebbero essere più suscettibili. E niente è mai semplice o economico. Ogni nuova versione di un farmaco può comportarsi in modo diverso e richiede costosi test di sicurezza negli animali.

Kuzu aveva il vantaggio che i ricercatori di Los Angeles avevano già dimostrato che l'antisenso poteva funzionare. Inoltre, Margus ha convenuto che l'AT Children's Project avrebbe contribuito a finanziare la ricerca. Ma non sarebbe giusto fare il trattamento solo per Ipek se la fondazione lo pagasse. Quindi Margus e Yu hanno deciso di testare farmaci antisenso nelle cellule di tre giovani pazienti con AT, incluso Ipek. Qualunque cellula del bambino rispondesse meglio sarebbe stata scelta.

Ipek potrebbe non sopravvivere oltre i suoi 20 anni senza cure. Matteo Monteith

Mentre aspettava i risultati del test, Kuzu ha raccolto circa $ 200.000 da amici e colleghi di Google. Un giorno, un'e-mail è arrivata nella sua casella di posta da un altro dipendente di Google che stava raccogliendo fondi per aiutare un bambino malato. Mentre lo leggeva, Kuzu provò una scossa di riconoscimento: anche la sua collega, Jennifer Seth, stava lavorando con Yu.

La figlia di Seth, Lydia, è nata a dicembre 2018. Il bambino, con belle guance paffute, è portatore di una mutazione che provoca convulsioni e può portare a gravi disabilità. Il marito di Seth, Rohan, un imprenditore della Silicon Valley ben collegato, si riferisce al problema come a una minuscola mutazione casuale nel suo codice sorgente. I Seth hanno raccolto più di 2 milioni di dollari, in gran parte dai colleghi.

Farmaco personalizzato

A quel punto, Yu era pronto a dare a Kuzu la buona notizia: le cellule di Ipek avevano risposto al meglio. Così lo scorso settembre la famiglia ha fatto le valigie e si è trasferita dalla California a Cambridge, nel Massachusetts, in modo che Ipek potesse iniziare a farsi atipeksen. La bambina ha ricevuto la sua prima dose questo gennaio, in anestesia generale, attraverso una puntura lombare nella colonna vertebrale.

Dopo un anno, i Kuzu sperano di sapere se il farmaco sta aiutando o meno. I medici monitoreranno il volume del suo cervello e misureranno i biomarcatori nel liquido cerebrospinale di Ipek come lettura di come sta progredendo la sua malattia. E un team della Johns Hopkins aiuterà a confrontare i suoi movimenti con quelli di altri bambini, sia con che senza AT, per osservare se i sintomi attesi della malattia sono ritardati.

Una seria sfida che i farmaci genetici devono affrontare per gli individui è che, a meno di un miracolo di guarigione, alla fine potrebbe essere impossibile essere sicuri che funzionino davvero. Questo perché la velocità con cui malattie come l'A-T progrediscono può variare ampiamente da persona a persona. Dimostrare che un farmaco è efficace, o rivelare che è un disastro, richiede quasi sempre la raccolta di dati da molti pazienti, non solo da uno. È importante che i genitori che sono pronti a pagare qualsiasi cosa, a provare qualsiasi cosa, apprezzino che i trattamenti sperimentali spesso non funzionano, dice Holly Fernandez Lynch, avvocato ed etica dell'Università della Pennsylvania. Ci sono dei rischi. Provarne una potrebbe precludere altre opzioni e persino accelerare la morte.

Kuzu dice che la sua famiglia ha valutato i rischi ei benefici. Poiché questa è la prima volta per questo tipo di droga, eravamo un po' spaventati, dice. Ma, ha concluso, non c'è altro da fare. Questa è l'unica cosa che può dare speranza a noi e alle altre famiglie.

Un altro ostacolo ai farmaci ultrapersonali è che l'assicurazione non li pagherà. E finora nemmeno le aziende farmaceutiche sono interessate. Danno la priorità ai farmaci che possono essere venduti migliaia di volte, ma per quanto si sa, Ipek è l'unica persona viva con la sua esatta mutazione. Ciò lascia le famiglie di fronte a richieste finanziarie straordinarie che solo i ricchi, fortunati o ben collegati possono soddisfare. Lo sviluppo del trattamento di Ipek è già costato 1,9 milioni di dollari, stima Margus.

Alcuni scienziati pensano che agenzie come il National Institutes of Health degli Stati Uniti dovrebbero aiutare a finanziare la ricerca e spingeranno il loro caso in una riunione a Bethesda, nel Maryland, ad aprile. Un aiuto potrebbe venire anche dalla Food and Drug Administration, che sta sviluppando linee guida che potrebbero accelerare il lavoro di medici come Yu. L'agenzia riceverà aggiornamenti su Mila e altri pazienti se qualcuno di loro manifesta gravi effetti collaterali.

La FDA sta anche valutando la possibilità di dare ai medici più libertà per modificare i farmaci genetici per provare nuovi pazienti senza assicurarsi ogni volta nuovi permessi. Peter Marks, direttore del Center for Biologics Evaluation and Research della FDA, paragona la produzione di farmaci tradizionale alle fabbriche che producono in serie magliette identiche. Ma, sottolinea, ora è possibile ordinare una t-shirt basic individuale ricamata con il logo dell'azienda. Quindi anche la produzione di farmaci potrebbe diventare più personalizzata, ritiene Marks.

Farmaci personalizzati che trasportano esattamente il messaggio di cui il corpo di un bambino malato ha bisogno? Se ci arriviamo, il merito andrà ad aziende come Ionis che hanno sviluppato i nuovi tipi di medicina genetica. Ma dovrebbe anche andare ai Kuzu e a Brad Margus, Rohan Seth, Julia Vitarello e tutti gli altri genitori che stanno cercando di salvare i loro figli. Così facendo, stanno trasformando in realtà la medicina iper-personalizzata.

Erika Check Hayden è direttrice del programma di comunicazione scientifica presso l'Università della California, Santa Cruz.

nascondere