211service.com
Scoperta di farmaci con la chimica computazionale
La maggior parte delle aziende farmaceutiche utilizza software per modellare le interazioni chimiche, con la speranza di accelerare il processo di sviluppo dei farmaci. Ma in genere è un piccolo componente di una serie complessa di approcci. Scoperta di Nimbus , una startup con sede a Cambridge, nel Massachusetts, utilizza la chimica computazionale per guidare l'intero processo.
Acqua infelice: Il software di modellazione chimica chiamato WaterMap può prevedere come le molecole d'acqua, mostrate qui in rosso e verde, possono influenzare la forza con cui i candidati farmaci si legano al bersaglio previsto.
L'azienda è nata da una partnership con Schrödinger, un produttore di software computazionale per la scoperta di farmaci, e una società di venture capital Atlas Venture . Nimbus utilizzerà il software, la potenza di calcolo e gli esperti di modellazione di Schrödinger per sviluppare farmaci per proteine collegate a malattie che sono state storicamente difficili da prendere di mira.
In caso di successo, questo approccio basato sul calcolo potrebbe rendere lo sviluppo di farmaci più rapido ed economico rendendo virtuale gran parte del processo per tentativi ed errori. Nimbus ha recentemente raccolto 24 milioni di dollari in fondi di rischio. Bill Gates era uno degli investitori.
Il software di Schrödinger, utilizzato da molte aziende farmaceutiche, modella le varie forze chimiche che guidano una molecola di farmaco candidata a legarsi a un punto specifico sulla proteina bersaglio. Ciò consente agli sviluppatori di farmaci di prevedere quanto bene le varie molecole candidate si legano ai bersagli di interesse. Sebbene questo approccio sia in uso da circa due decenni, deve ancora trasformare veramente il processo di scoperta della droga.
I ricercatori di Nimbus pensano che parte del motivo sia che la maggior parte degli strumenti non riesce a incorporare la termodinamica delle molecole d'acqua residenti nel sito di legame della proteina. La necessità di modelli idrici migliorati è una limitazione ampiamente riconosciuta ma raramente affrontata dei metodi attuali, afferma Christopher Snow, un ricercatore post-dottorato presso Caltech che non è coinvolto nell'azienda. È difficile modellare l'energia delle molecole d'acqua.
WaterMap, un nuovo strumento di Schrödinger che prevede come l'acqua influenzerà la reazione di legame, potrebbe superare questa barriera. Riteniamo di poter utilizzare la nostra tecnologia per trasformare il modo in cui viene svolto lo sviluppo dei farmaci, afferma Ramy Farid, presidente di Schrödinger e cofondatore di Nimbus. I ricercatori hanno utilizzato WaterMap per spiegare il successo o il fallimento di alcune molecole, nonché per sviluppare nuove molecole candidate. Ha portato in un certo numero di casi al rapido sviluppo di farmaci candidati che erano di qualità superiore a quella che sembrava essere altrimenti possibile, afferma Farid.
La startup ha trascorso il suo primo anno utilizzando il software per restringere un elenco di 1.200 potenziali bersagli farmacologici, siti di legame chimico su diverse proteine legate alla malattia, a un elenco di 20 che sembravano più suscettibili alla tecnologia. (Ciò dipendeva da una serie di fattori, tra cui la conoscenza della struttura tridimensionale della proteina, la sua desiderabilità come bersaglio per la malattia, nonché il numero di molecole d'acqua che risiedono nel sito di legame.) L'azienda si concentrerà sugli obiettivi coinvolti in infiammazione, oncologia, malattie metaboliche e antibiotici.
L'obiettivo più avanzato fino ad oggi si chiama IRAK4, un enzima chinasi che svolge un ruolo nell'infiammazione e guida una forma aggressiva di linfoma non Hodgkin. I ricercatori hanno condotto uno screening farmacologico virtuale, alla ricerca di molecole che si legassero a IRAK4, e poi hanno messo alla prova quelle molecole virtuali sintetizzandole ed eseguendo reazioni chimiche reali. Siamo stati in grado di trovare rapidamente una molecola altamente selettiva con proprietà simili a farmaci, afferma Rosana Kapeller, direttore scientifico di Nimbus. Ci sono voluti solo nove mesi per passare dallo screening virtuale ai test su modelli animali di malattia.
Abbiamo visto potenti esempi di come piccoli cambiamenti alla molecola possono portare a profondi cambiamenti nel legame, afferma Bruce Booth, uno dei cofondatori di Nimbus. Spostando una molecola infelice, una molecola d'acqua ad alta energia nel sito di legame, possiamo migliorare di cento volte il legame, dice.
Sebbene WaterMap sia disponibile per l'acquisto per le aziende farmaceutiche, afferma Farid, la novità della tecnologia e il fatto che richieda un'elevata potenza di calcolo ne hanno reso difficile l'implementazione efficace. Parte del motivo per cui ha fondato Nimbus, dice, è stato quello di dimostrare quanto potente possa essere lo strumento.
Ma resta da vedere in che misura lo strumento WaterMap accelererà la scoperta di farmaci o quanto sarà ampiamente applicabile. Potrebbe rivelarsi molto utile per alcuni target ma non per altri.