Risolvere l'enigma dell'autismo

Il suo nome era Davide. Aveva 10 anni e, per dirla senza mezzi termini, irresistibilmente strano, specialmente nella normalità abbottonata e curata della periferia di Long Island nei primi anni '60. A quel tempo, Michael Wigler era uno studente di prima media a Garden City e gli piaceva uscire a casa della sua ragazza. È lì che ha incontrato David, suo fratello minore. Mezzo secolo dopo, non riesce ancora a togliersi dalla testa il ragazzo.

Era proprio come da un altro pianeta: era come incontrare un alieno, dice Wigler, che finì un po' più a est a Long Island come genetista al Cold Spring Harbor Laboratory. Era così diverso da chiunque avessi mai incontrato prima. Prima di tutto, ha gettato molto le braccia. E poi ha mosso molto la testa e non ti guardava mai quando ti parlava. E aveva una straordinaria conoscenza delle statistiche del baseball. E ho solo pensato, sai, 'Ragazzi, questo ragazzo lo è veramente diverso. Voglio dire, non è solo un po' diverso. È molto diverso.'

Questa storia faceva parte del nostro numero di gennaio 2015

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Negli anni '50 e '60, i bambini come David erano praticamente delle anomalie senza un nome. Molto tempo dopo essere diventato un importante ricercatore sul cancro, Wigler lo avrebbe menzionato a colleghi, studenti, dottorandi, scrittori, quasi chiunque. Come ricordò in seguito uno di quei postdoc, all'epoca esisteva l'autismo; semplicemente non lo chiamavano autismo, quindi Mike non sapeva che questo ragazzo avesse quel particolare disturbo. Tuttavia, Wigler era rimasto affascinato dal mistero biologico che potrebbe spiegare un comportamento così aberrante. Penso che sia probabilmente ciò che mi ha fatto interessare alla genetica, dice.

Wigler, che ora ha 67 anni, ha infatti dedicato la sua carriera alla genetica, affermandosi come uno dei pensatori più originali e produttivi nella ricerca sul cancro. Quindi è stata una sorpresa quando, circa 10 anni fa, si è lanciato nella ricerca sull'autismo. Ancora più sorprendente è stato ciò che lui e alcuni altri genetisti anticonformisti hanno iniziato a trovare.

Nicole Appel
Strumenti d'epoca
2013

Una delle cose che Wigler aveva visto nel cancro era che la malattia di solito insorge a causa di mutazioni spontanee. Piuttosto che rimanere in agguato nella popolazione per generazioni e passare dagli antenati ai discendenti, come nelle classiche malattie mendeliane come la malattia di Huntington, queste mutazioni non ereditarie sono apparse in una generazione. Erano nuovi cambiamenti nel DNA, mutazioni de novo, nel gergo dei genetisti. In qualità di ricercatore sul cancro, Wigler ha sviluppato nuove tecniche per identificarli e questo ha portato a un'altra sorpresa. Alcune di queste nuove mutazioni erano spesso straordinariamente complesse, non solo piccoli errori di battitura nel DNA, ma enormi porzioni di testo duplicato o mancante, che spesso creavano regioni cromosomiche instabili e soggette a errori.

Tutto ciò—il ricordo di David, i suoi successi nella comprensione della genetica del cancro e la conseguente consapevolezza che concentrarsi sull'ereditarietà potrebbe non rilevare alcuni dei geni più significativi che causano malattie—è servito come sfondo quando, nella primavera del 2003, Wigler ha ricevuto un telefonata di James Simons, un ricco gestore di hedge fund e cofondatore (con sua moglie) della Simons Foundation, alla cui figlia era stato diagnosticato un disturbo dello spettro autistico. La fondazione aveva ricevuto una proposta di sovvenzione per un progetto di ricerca e Simons ha chiesto a Wigler se era disposto a valutarla.

I ricercatori avevano proposto di cercare i geni dell'autismo utilizzando metodi convenzionali per cercare le mutazioni ereditarie tramandate attraverso le famiglie. Wigler non usa mezzi termini. Pensavo stessero guardando nel modo sbagliato, dice ora. E non volevo vedere tutto questo sforzo sprecato.

Wigler, ancora affascinato dal ragazzo che aveva incontrato circa 40 anni prima, lanciò il proprio cappello sul ring. Autismo? ricorda di averlo detto a Simons. Autismo? io vuole lavorare sull'autismo.

A cominciare da un foglio Scienza nel 2007 e culminata con una relazione pubblicata in Natura lo scorso ottobre, il gruppo di Wigler e i suoi collaboratori hanno scritto una storia drammaticamente diversa sulle origini genetiche dei disturbi dello spettro autistico, una storia così inaspettata e fuori dal campo, come dice Wigler, che molti altri ricercatori genetici all'inizio si rifiutarono di crederci. Wigler e i suoi colleghi hanno dimostrato che molti casi di autismo sembrano derivare da rare mutazioni de novo: nuove rughe nel tessuto del DNA che non vengono ereditate in modo tradizionale ma si verificano come anomalie dell'ultimo minuto durante il processo in cui lo sperma di un genitore o si formano gli ovociti.

È importante sottolineare che queste rare mutazioni esercitano grandi effetti sullo sviluppo e sulla funzione neurologica. I metodi di Wigler hanno consentito ai ricercatori di concentrarsi su numerosi geni danneggiati nelle persone con autismo e di iniziare a classificare i sottotipi in base ai geni coinvolti. E hanno iniziato a fare il passo successivo: utilizzando i geni specifici come indizi, stanno lavorando per identificare percorsi critici che potrebbero far luce su come funziona il disturbo e suggerire possibili terapie.

Jessica Parco
La Cappella della Duke University
1993

Errori di pubblicazione

Non dovrebbe sorprendere che la genetica dell'autismo crei un enigma estremamente difficile. Dopotutto, i disturbi dell'autismo coprono uno spettro caratterizzato da qualsiasi cosa, dal comportamento atipico ma altamente funzionale alla disabilità intellettiva grave: un miscuglio di eccitazione e ritiro, capacità intellettiva sbalorditiva e grave disabilità mentale, esplosioni cinetiche di movimento e azioni ripetitive e altri sintomi visti gradi diversi in persone diverse. Eppure gran parte della ricerca attuale si basa sulla convinzione che la più piccola aberrazione a livello dei geni, nel posto sbagliato al momento sbagliato dello sviluppo, possa produrre i tipi di comportamento aberrante che sono il segno distintivo dell'autismo: imbarazzo sociale e pensiero ripetitivo e azioni.

Da quando il disturbo è stato descritto per la prima volta nel 1943 da Leo Kanner della Johns Hopkins, le persone sono state irritate dalla sua natura complessa e paradossale. I ricercatori hanno avanzato una serie di ipotesi che non sono sopravvissute al controllo scientifico, attribuendola a tutto, dalle madri emotivamente remote agli ingredienti nei vaccini infantili. La genetica è sempre stata una strada ovvia da esplorare, perché si sapeva che l'autismo è spesso familiare. Quindi i ricercatori hanno passato anni a raccogliere dati sulle famiglie colpite e alla ricerca di mutazioni sospette tramandate da genitore a figlio.

I genetisti hanno esaminato i genomi alla ricerca di piccoli errori condivisi nel DNA che sono stati visti abbastanza frequentemente da spiegare il disturbo. Ma nel complesso, questi tentativi sono stati costantemente non informativi; per usare la caratterizzazione di Wigler, erano inutili. Sebbene la ricerca abbia rivelato alcune varianti genetiche comuni trovate nelle persone con autismo, ciascuna di queste varianti ha solo un effetto insignificante. Lo sforzo di trovare le cause genetiche dell'autismo con questa strategia è stato un totale fallimento, afferma Gerald Fischbach, direttore scientifico della Fondazione Simons.

Questo è stato esattamente il punto che Wigler ha rivolto a James Simons quando la fondazione ha chiesto il suo consiglio. Wigler voleva adottare l'approccio opposto: cercare nuove mutazioni che non fossero condivise da genitori e figli. Sebbene estremamente rare, queste mutazioni erano spesso molto dirompenti, creando effetti devastanti in una singola generazione; identificarli sarebbe un modo molto più efficace per discernere quali geni sono particolarmente importanti nell'autismo. Quindi Wigler ha esortato la Fondazione Simons a trovare famiglie in cui solo un bambino avesse l'autismo, mentre i genitori e i fratelli no. Grazie alla loro ricerca sul cancro, lui e i suoi colleghi avevano già sviluppato la tecnologia per individuare le nuove mutazioni e sembrava anche un modo più potente per identificare i geni chiave legati all'autismo.

David Bart
Uccelli (uccelli)
2008

Il passaggio di Wigler all'autismo è arrivato in un momento importante nella biologia dei disturbi dello sviluppo. Una cosa era implicare nuove mutazioni nel cancro, una malattia che spesso deriva da insulti genetici al DNA di una persona nel corso della vita. Un'altra era suggerire che le mutazioni de novo giocassero un ruolo importante nelle malattie che si sviluppano all'inizio della vita. Ma gli scienziati guidati da Wigler e pochi altri, tra cui Evan Eichler dell'Università di Washington, avevano iniziato a scoprire che il genoma stesso non era quello che i ricercatori precedenti avevano immaginato. Mentre il Progetto Genoma Umano aveva presentato il DNA genomico come un unico filo di lettere (la sequenza), e i ricercatori avevano poi catalogato variazioni costituite principalmente da migliaia di piccole differenze di una o due lettere, i genetisti della nuova scuola stavano trovando stranezze: enormi duplicazioni, spazi buchi e vasti tratti di segmenti ripetitivi, noti collettivamente come varianti del numero di copie. Supponiamo che tu compri un libro, dice Wigler. Siamo abituati a trovare libri con la copertina a destra, le pagine in ordine e raccontano una storia continua. Ma immagina un editore che ha duplicato le sue pagine, ha cancellato alcune pagine, ha cambiato l'ordine delle pagine. Questo è ciò che accade nel genoma umano. Questa è la variazione del numero di copia.

Questa forma di mutazione risulta apparire con sorprendente frequenza nel testo genetico umano. Il gruppo di Wigler ha intravisto per la prima volta il fenomeno nelle cellule tumorali, ma la sua impressione era che simili errori di pubblicazione potessero avere un ruolo anche in malattie come l'autismo. Abbastanza sicuro, quando i ricercatori hanno esaminato i genomi delle persone con autismo, hanno spesso trovato strane duplicazioni su larga scala o eliminazioni del DNA, mutazioni non presenti nella madre o nel padre. Il fatto che non fossero ereditati suggeriva fortemente che si trattasse di recenti corruzioni del testo genetico, quasi certamente insorte negli spermatozoi o negli ovuli dei genitori.

Man mano che più famiglie hanno partecipato alla ricerca e con il miglioramento delle tecnologie per identificare le mutazioni, questo corpus di lavori ha dipinto un nuovo quadro della genetica dell'autismo (anzi, la genetica dei disturbi neurocognitivi più in generale), confermando che le mutazioni de novo e le variazioni del numero di copie conto di molti casi del disturbo. E queste mutazioni sembrano essere particolarmente prevalenti nei geni che influenzano lo sviluppo neurologico e la cognizione.

Jessica Parco
Il Chrysler Building con il perielio e il transito di Venere n. 2
2004

A ottobre, il gruppo di Wigler, con collaboratori tra cui Eichler presso l'Università di Washington e Matthew State presso l'Università della California, San Francisco, ha identificato fino a 300 geni potenzialmente correlati all'autismo. Ventisette di loro conferiscono un rischio significativamente maggiore quando interrotti da queste rare nuove mutazioni. Ogni specifica mutazione de novo è abbastanza rara da essere trovata in meno dell'1% della popolazione con autismo, ma collettivamente possono rappresentare il 50% di tutti i casi di autismo, afferma Fischbach della Simons Foundation.

Alcuni di questi geni sono attivi nelle prime settimane di sviluppo cerebrale prenatale; altri si mettono in moto dopo la nascita. Alcuni influenzano la funzione delle sinapsi, le giunzioni tra le cellule nervose; altri influenzano il modo in cui il DNA viene impacchettato (e attivato) all'interno delle cellule. un gene, CHD8 , precedentemente collegato dal gruppo di Eichler a bambini con una forma grave di autismo, è stato anche collegato alla schizofrenia e alla disabilità intellettiva. I sottotipi di autismo sembrano essere associati a mutazioni in alcuni geni, il che può iniziare a spiegare misteri così antichi come il motivo per cui alcuni casi di autismo producono sintomi gravi mentre altri causano tic comportamentali più modesti.

I risultati forniscono anche informazioni sul motivo per cui l'autismo è così comune. Consentitemi di evidenziare un punto critico e una delle maggiori intuizioni provenienti dalla genetica dell'autismo, afferma Jonathan Sebat, professore all'Università della California, San Diego, che in precedenza ha lavorato nel laboratorio di Wigler e ha contribuito a rivelare questo nuovo panorama genetico . Non abbiamo apprezzato appieno quanto sia plastico il genoma, nel senso di quanta nuova mutazione ci sia. Il genoma sta mutando, si evolve costantemente e c'è un afflusso costante di nuove mutazioni nella popolazione. Ogni bambino nato ha circa 60 nuovi cambiamenti nella sequenza del DNA e [uno su] ogni 50 bambini nati ha almeno un grande riarrangiamento. Questo è un contributo davvero significativo ai disturbi dello sviluppo.

Un'altra scoperta sorprendente è che alcune regioni del genoma umano sembrano particolarmente soggette a perturbazioni. Non solo alcuni di questi hot spot genetici sembrano essere collegati a molte forme di autismo, ma alcuni di essi hanno una storia evolutiva profonda e significativa. Se li ripercorri indietro nel tempo, come ha iniziato a fare il laboratorio di Evan Eichler, puoi iniziare a intravedere l'emergere proprio dei tratti che distinguono l'uomo da tutti gli altri animali. È un'idea un po' folle, dice Eichler, ma è come se l'autismo fosse il prezzo che paghiamo per avere una specie umana evoluta.

Le variazioni del numero di copie in uno specifico punto caldo sul braccio corto del cromosoma 16, ad esempio, sono state associate all'autismo. Confrontando il DNA di scimpanzé, oranghi, un Neanderthal e un Denisovan (un altro essere umano arcaico) con i genomi di oltre 2.500 esseri umani contemporanei, inclusi molti con autismo, Xander Nuttle, un membro del gruppo di Eichler, è stato in grado di osservare questo l'area sul cromosoma subisce cambiamenti drammatici attraverso la storia evolutiva. conosciuto come BOLA2 che sembra promuovere l'instabilità. I primati non umani hanno al massimo due copie del gene; I Neanderthal ne hanno due; gli esseri umani contemporanei ne hanno da tre a 14 e le copie multiple del gene compaiono praticamente in ogni campione che i ricercatori hanno esaminato. Ciò suggerisce che le copie extra di BOLA2 gene, che predispone le persone a disturbi del neurosviluppo come l'autismo, deve anche conferire qualche beneficio genetico alla specie umana. Altrimenti, la pressione evolutiva avrebbe cancellato le duplicazioni dal genoma. In altre parole, le stesse duplicazioni che possono portare all'autismo possono anche creare ciò che Eichler chiama vivai genetici in cui emergono nuove varianti genetiche che migliorano la cognizione o qualche altro tratto umano.

In una riunione dell'American Society of Human Genetics lo scorso autunno, Nuttle ha riferito che questa regione soggetta a mutazioni, che contiene più di due dozzine di geni correlati alla funzione neurocognitiva, si trova adiacente a un gene intrigante

La svolta evolutiva di tutta questa storia, dice Eichler, è che il nostro genoma è davvero impostato per fallire, nel senso che siamo inclini a cancellare e duplicare. Il rovescio della medaglia è che quello svantaggio selettivo è compensato dall'emergere di nuovi geni che ci hanno conferito un vantaggio cognitivo.

Jeroen Pompe
Animali e piante
2010

Diagnosi della speranza

Nonostante i recenti progressi nella genetica dell'autismo, non c'è stata molta differenza a livello di trattamento. Thomas Insel, direttore del National Institute of Mental Health, ha messo in prospettiva le nuove scoperte in un'intervista con un giornalista della Simons Foundation al meeting della Society for Neuroscience lo scorso novembre. Questo è stato un periodo incredibile di scoperte, ha detto Insel, ma le famiglie cercano interventi, non documenti.

Man mano che i ricercatori genetici identificano più geni coinvolti nell'autismo, stanno iniziando a classificare i casi di autismo in base alla loro associazione con particolari mutazioni. Il team di Eichler, ad esempio, ha recentemente riunito un gruppo di pazienti con una mutazione nel CHD8 gene. Ed ecco, dice Eichler, gli individui condividevano molti sintomi: il 73 per cento, ad esempio, aveva gravi problemi gastrointestinali ( CHD8 , i ricercatori hanno successivamente scoperto, è attivo anche nell'intestino). Tali risultati potrebbero a loro volta indicare interventi specifici del gene un giorno. La speranza a lungo termine è che man mano che vengono scoperte mutazioni più rare associate all'autismo, i geni colpiti tenderanno a convergere in modi che suggeriscono percorsi molecolari critici per lo sviluppo e la funzione neurologica. I ricercatori si affrettano a sottolineare che le mutazioni de novo sono solo una parte della storia dell'autismo. Gli scienziati continuano a cercare mutazioni ereditarie e variazioni comuni che possono anche svolgere ruoli importanti. Ma usando le mutazioni de novo per mettere in luce alcuni dei geni coinvolti, Wigler e altri hanno fornito una rinnovata speranza per il campo. In effetti, sebbene Wigler ammetta che c'è ancora molta strada da fare prima che le scoperte genetiche si traducano in medicinali utili, vede le possibilità terapeutiche nella natura stessa di quelle mutazioni. Poiché i bambini che hanno l'autismo hanno un gene cattivo e uno buono, penso che dovrebbero esserci dei modi per far sì che quel gene buono sia più attivo e probabilmente invertire le cose, dice.

I risultati genetici suggeriscono anche che forme di terapia ancora più drammatiche (ed eticamente provocatorie) potrebbero essere possibili in un futuro più lontano. Per molti dei geni che ora riteniamo importanti per l'autismo, i geni sono essenzialmente [attivi] a 8-16 settimane di sviluppo, dice Eichler. Quindi non solo devi fare una diagnosi precoce, ma alcune persone sostengono che devi intervenire presto per fare una grande differenza. E poiché molti dei geni in questione sono anche correlati all'intelligenza, afferma Wigler, sarà allettante sfruttare tecnologie emergenti come l'analisi del genoma prenatale e nuovi strumenti precisi di modifica genetica come parte di interventi più ampi sullo sviluppo cognitivo. È un po' pericoloso attingere a questo, aggiunge, perché stiamo arrivando ai bambini firmati e al Gatta mondo. Il mondo dell'autismo ci porta faccia a faccia con alcune cose di fantascienza.

Con la stessa urgenza di Wigler che vuole capire l'enigma dell'autismo, anche lui si attiene a certi limiti della sua curiosità. Alla domanda se fosse mai stato tentato di riconnettersi con David, il ragazzo autistico che aveva ispirato il suo interesse originario per la malattia, si è praticamente tirato indietro. No, disse velocemente. Sarebbe invadente. Ma non riesce ancora a smettere di parlare del fratello della sua vecchia ragazza con qualcosa di simile a soggezione. Non era come se stesse cercando di essere diverso, sai? Non lo era, disse. Semmai, probabilmente stava facendo il contrario. Ma era davvero diverso. Ed è stata una cosa incredibile.

Stephen S. Hall, uno scrittore scientifico con sede a New York, insegna comunicazione scientifica e giornalismo alla New York University. La sua ultima storia per Revisione della tecnologia del MIT era la nuova cassetta degli attrezzi della neuroscienza.

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