Ringiovanire la possibilità di maternità?

Una startup audace pensa di poter dare alle donne di 40 anni una possibilità migliore di avere figli. Gli aspiranti genitori disperati dovrebbero crederci? Di

• Karen Weintraub pagina di archivio

9 dicembre 2016

Lo scorso aprile, Omar e Natasha Rajani hanno affittato una sala, invitato 130 ospiti e assunto un mago per intrattenere i più piccoli. Nella famiglia di Natasha, le feste di primo compleanno sono feste importanti. E i Rajan, che vivono a Toronto, si sono sentiti particolarmente entusiasti perché per molto tempo non erano sicuri di poterne lanciare uno.

Natasha, 35 anni, ha lottato per quattro anni per rimanere incinta. Lei e Omar, 40 anni, all'inizio ci hanno provato naturalmente; quindi hanno usato gli ormoni, che hanno portato a una gravidanza extrauterina, in cui l'ovulo fecondato si è impiantato all'esterno dell'utero, di solito nella stretta tuba di Falloppio, e deve essere rimosso. Poi più ormoni. Quindi la fecondazione in vitro (IVF). Niente ha funzionato.

Questa storia faceva parte del nostro numero di gennaio 2017

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L'ostetrica di Natasha ha poi offerto un'opzione insolita: la coppia potrebbe provare un nuovo metodo inteso a migliorare le probabilità di fecondazione in vitro, offerto da una società dell'area di Boston chiamata OvaScience. L'approccio, chiamato Augment (per Autologous Germline Mitochondrial Energy Transfer), è finora disponibile solo in Canada e Giappone (OvaScience non ha ancora chiesto l'approvazione alle autorità di regolamentazione statunitensi). Ha richiesto al dottore di raccogliere cellule da una delle ovaie di Natasha e raccogliere i loro mitocondri, le minuscole centrali elettriche che alimentano le nostre cellule. Questi mitocondri estratti sarebbero quindi stati iniettati in uno dei suoi ovuli insieme allo sperma di suo marito e l'embrione sarebbe stato trasferito nel suo utero durante una procedura di fecondazione in vitro standard. Secondo OvaScience, l'energia extra dei mitocondri ovarici darebbe una spinta al suo uovo, favorendo la fecondazione.

Quello che piaceva a me e Natasha era che era una specie di autotrattamento, dice Omar. Pensavamo che fosse qualcosa di sicuro, ed era quasi come il corpo che cura e guarisce se stesso. Eravamo molto, molto entusiasti dell'opportunità di provarlo.

L'infertilità colpisce più del 10% delle donne americane, un numero in aumento poiché molte donne aspettano più a lungo prima di considerare la genitorialità.

Nel ciclo di fecondazione in vitro che Natasha ha avuto dopo aver provato la nuova procedura, è rimasta incinta di un bambino, Zain, che ora ha quasi due anni. Non importa davvero, dicono i Rajan, se l'aumento è stato il motivo della gravidanza di successo. Tutto quello che sanno è che sembrava un miracolo. Hanno un bambino con un carattere sempre solare - è solo una gioia assoluta per un bambino, dice Natasha - e altri due embrioni congelati che un giorno potrebbero diventare suoi fratelli.

Natasha e Omar Rajani stavano lottando con l'infertilità quando il loro medico ha suggerito una nuova procedura.

Il fatto che Augment abbia effettivamente fatto la differenza nel concepimento di Zain potrebbe avere implicazioni di vasta portata su come pensiamo sia all'infertilità che all'invecchiamento. L'infertilità colpisce più del 10% delle donne americane, un numero in aumento poiché molte donne aspettano più a lungo prima di considerare la genitorialità. La fertilità femminile inizia a diminuire dopo i 35 anni. Tra le donne che si rivolgono a tecniche di riproduzione assistita come la fecondazione in vitro, solo il 40% dei tentativi da parte di persone di età inferiore a 35 anni risulta in un parto vivo, mentre il 2% di quelle tra le donne di età superiore ai 44 anni lo fa, in gran parte a causa di un numero di uova in diminuzione e un calo della loro qualità.

Non solo la procedura di OvaScience potrebbe aiutare molte donne la cui fertilità è diminuita con l'età, ma sarebbe uno dei primi tentativi riusciti per rallentare il ritmo incessante del corpo, fornendo indizi allettanti su come fermare l'invecchiamento più in generale.

David Sinclair, cofondatore dell'azienda e professore di genetica dell'Università di Harvard, afferma che conquistare il processo di invecchiamento generale è una questione di quando, non di se. Siamo a un punto in cui sappiamo come estendere la durata della vita nei mammiferi, e ora c'è una gara per vedere chi può dimostrare che possiamo farlo negli esseri umani, dice Sinclair. La fertilità femminile, dice, è uno dei primi sistemi corporei a crollare con l'età e vede l'inversione dell'infertilità come una porta per invertire l'invecchiamento stesso. L'obiettivo, proclama Sinclair, è quello di avere tecnologie rivoluzionarie come OvaScience a disposizione di tutti e non solo curare la fertilità, ma altre 2.000 malattie legate all'età, dal diabete all'Alzheimer.

Nonostante l'entusiasmo di Sinclair, è possibile, anche probabile, affermano alcuni scienziati, che la procedura di OvaScience non abbia fatto nulla. Per prima cosa, la fecondazione in vitro è notoriamente imprevedibile. I Rajan potrebbero essere stati fortunati solo la seconda volta, così come sono stati sfortunati la prima.

Più di una dozzina di interviste con esperti di fertilità e sviluppo precoce rivelano poche giustificazioni scientifiche per ciò che è stato fatto agli ovuli di Natasha Rajani e a quelli delle altre 300 donne che hanno subito la procedura, che costa a una clinica di fecondazione in vitro da $ 6.000 a $ 7.000. (La tariffa che le cliniche addebitano ai pazienti varierà.) L'azienda raccoglie i mitocondri da quelli che ritiene siano cellule uovo immature che si trovano nel rivestimento ovarico; l'idea è che queste cosiddette cellule precursori dell'uovo abbiano mitocondri più freschi rispetto alle uova mature che invecchiano. Ma ci sono poche prove convincenti che siano ciò che OvaScience dice che siano: cellule con il potere di trasformarsi in uova. E anche se tali cellule precursori degli ovuli esistono e i loro mitocondri sono più giovani di quelli negli ovuli di una donna, ciò dimostra che un tale aumento di energia può migliorare la fertilità?

Ci sono pochissimi dati a sostegno dei benefici di queste procedure e spesso la logica biologica è incoerente, afferma Jacob Hanna, esperto di cellule staminali embrionali presso il Weizmann Institute of Science in Israele, che ha esaminato le informazioni di OvaScience su richiesta di Revisione della tecnologia del MIT . Spero che l'azienda possa fornire dati solidi e sperimentazione su questi approcci... Al momento suona più come voodoo, o alchimia.

Quindi OvaScience sta conducendo una svolta nella lotta contro uno dei processi più elementari dell'invecchiamento o nella vendita di false speranze con poca giustificazione scientifica?

Zain Rajani si gode la sua prima torta di compleanno ad aprile.

Matrimonio giovanile
La fondazione di OvaScience è nata dall'unione di due delle aree più audaci e spesso controverse della medicina: la ricerca sull'invecchiamento e la ricerca sull'infertilità. L'azienda fa risalire in particolare le sue origini scientifiche al lavoro del biologo riproduttivo Jonathan Tilly, ora alla Northeastern University di Boston. A cominciare da un 2004 carta , Tilly ha sfidato decenni di dogma scientifico secondo cui le ragazze nascono con la scorta per tutta la vita di ovociti primordiali, che alla fine matureranno in uova. Dopo la pubertà, questo ceppo di uova matura al ritmo di circa uno al mese e non si rinnova mai. Il declino della fertilità femminile intorno ai 35 anni si verifica quando questa scorta si esaurisce e la menopausa colpisce quando le uova si esauriscono. Ma la ricerca di Tilly ha suggerito, prima nei topi e poi nelle persone, che il rivestimento dell'ovaio contiene gli ingredienti di una nuova scorta. Se Tilly ha ragione sulle sue conclusioni, risolvere l'infertilità potrebbe essere solo una questione di trovare queste cellule precursori delle uova e farle maturare (vedi 10 Breakthrough Technologies 2012: Egg Stem Cells).

Sinclair dice che per lui era naturale collaborare con Tilly, che allora era ad Harvard. Il lavoro di Tilly ha toccato argomenti che hanno affascinato Sinclair: come invecchia il corpo e cosa si potrebbe fare per rallentare quel processo. Stavo cercando di capire quali sono i motivi principali per cui invecchiamo e perché le cellule non funzionano più invecchiamo, dice Sinclair.

Sinclair ha presentato Tilly a due imprenditori biotecnologici, Rich Aldrich e Michelle Dipp, con i quali Sinclair aveva precedentemente gestito un'azienda anti-invecchiamento chiamata Sirtris Pharmaceuticals. Quell'azienda si basava sulla ricerca di Sinclair sulle sirtuine, proteine ​​che possono rallentare il processo di invecchiamento e possono essere attivate dal resveratrolo, un composto più presente nel vino rosso. Sirtris è stata venduta a GlaxoSmithKline nel 2008 per $ 720 milioni (GSK ha chiuso la sua struttura Sirtris nel 2013, assorbendo il lavoro sulle sirtuin nei propri sforzi di ricerca) e gli investitori biotecnologici stavano cercando il loro prossimo grande gioco. Quando i potenziali partner hanno chiesto a Tilly come avrebbe potuto commercializzare la sua ricerca, dice Sinclair, Tilly ha avuto l'idea di Augment, utilizzando le cellule precursori per ringiovanire le uova invecchiate. (Tilly ha rifiutato di commentare per questa storia.) Questo è stato sufficiente per il gruppo per creare OvaScience, dove Dipp è stato CEO fino alla scorsa estate.

Sinclair ipotizza che i mitocondri siano cruciali per l'invecchiamento. L'idea è semplice. Le cellule che invecchiano hanno mitocondri vecchi e lenti; giovani mitocondri equivalgono a cellule giovani. Da qui il programma Augment per ringiovanire gli ovuli con i mitocondri provenienti da cellule più giovani e più energiche. Sinclair ha anche cofondato altre due società, MetroBiotech di Boston e CohBar di Menlo Park, California, per sviluppare farmaci legati alle funzioni mitocondriali. CohBar spera che i peptidi prodotti dai mitocondri possano essere utili contro diabete, obesità e Alzheimer, tra le altre malattie, mentre MetroBiotech sta portando avanti una terapia per curare le malattie associate al malfunzionamento dei mitocondri. Sta testando un farmaco che aumenta i livelli di nicotinamide adenina dinucleotide, NAD, un composto coinvolto nel metabolismo energetico nei mitocondri. Le stesse molecole [nel farmaco] che pensiamo tratteranno l'invecchiamento stesso, dice Sinclair, citando un 2013 carta la sua squadra ha pubblicato in Cellula .

Le cellule che invecchiano hanno mitocondri vecchi e lenti. Da qui l'idea di ringiovanire le uova con i mitocondri provenienti da cellule più giovani e più energiche.

L'interesse di Sinclair per l'invecchiamento è diventato personale. Ora 47enne e lavorando in un lavoro ad alto stress ad Harvard, ha il tempo di fare esercizio fisico poco più di una volta alla settimana. Oltre alle sue funzioni accademiche e commerciali, fa anche parte del comitato consultivo di InsideTracker, una società con sede a Cambridge, Massachusetts, che utilizza i livelli di glucosio, vitamina D e altri fattori del sangue per determinare l'età interna di un cliente, al contrario di quello cronologico. Nel 2011, dice Sinclair, ha raggiunto i 57 anni, un decennio e mezzo oltre la sua età effettiva. Nel luglio 2015, convinto di morire giovane, ha aumentato le dosi giornaliere di resveratrolo. Ha anche aggiunto il precursore NAD di MetroBiotech, che deve ancora essere testato sulle persone ed è troppo costoso per chiunque non lo stia facendo.

Sinclair dice che i marcatori dell'invecchiamento di InsideTracker ora lo portano a 31. Ha perso il peso che portava dai tempi del college e si è permesso di mangiare di nuovo il dessert, perché il suo corpo può sopportarlo. (La perdita di peso non è il suo obiettivo, dice, ma anche i mitocondri sono responsabili della combustione dei grassi, quindi la perdita di peso potrebbe essere un effetto collaterale del trattamento.) I risultati nei topi e nel mio esperimento su una sola persona indicano che l'invecchiamento è più reversibile di quanto pensassimo, dice.

Troppo presto
In un laboratorio incontaminato che si affaccia su un'autostrada trafficata nei sobborghi di Boston, i ricercatori di OvaScience identificano e contano quelli che ritengono siano cellule precursori degli ovuli. Questi costituiscono, dice OvaScience, circa il 6% delle cellule sulla superficie della corteccia ovarica. Nella procedura Augment, un chirurgo IVF rimuove per via laparoscopica una sezione di questo strato grande circa la metà di un centesimo. Il tessuto viene spedito a un laboratorio OvaScience, dove i mitocondri vengono estratti e rispediti alla clinica per la fertilità. Poco prima della fecondazione, i mitocondri vengono inseriti nell'uovo insieme allo sperma. Quindi la fecondazione in vitro procede come al solito.

Dati preliminari suggeriscono che la procedura migliora la fertilità. Nel suo ultimo studio, pubblicato in una conferenza a novembre, OvaScience ha riportato un tasso di successo del 31% tra 75 pazienti che erano stati sottoposti ad almeno un precedente ciclo di fecondazione in vitro prima di provare Augment. È notoriamente difficile ottenere buoni dati sui risultati della clinica della fertilità, ma in un 2015 studia nel Giornale dell'Associazione medica americana , ricercatori britannici hanno scoperto che circa il 30% delle donne ha successo nel primo ciclo di fecondazione in vitro e dal 16 al 25% ha successo in ogni ciclo successivo (senza Augment). Quindi, se i risultati di Augment si rivelano reali, aumenta le percentuali di successo da circa il 20% al 30% per round, un miglioramento significativo, anche se modesto.

Un ricercatore osserva al microscopio la sede di OvaScience a Waltham, nel Massachusetts.

Un ricercatore OvaScience seziona una fetta di un'ovaia.

Tuttavia, questi risultati registrano semplicemente l'esperienza dei pazienti Augment. Come in molti dei primi studi di ricerca, non sono stati confrontati con i controlli, quindi non ci sono prove convincenti che la procedura abbia fatto la differenza. OvaScience prevede di ottenere i dati da altri due studi, tra cui circa 300 pazienti, nella seconda metà del 2017. Tuttavia, i brevetti di OvaScience sulle cellule e sulle procedure proteggono gli interessi commerciali dell'azienda e impediscono a estranei di testare il suo protocollo. Quindi non ci sono stati test indipendenti. Ho chiesto a uno scienziato di esaminare e commentare la ricerca sull'aumento di OvaScience. Dopo aver esaminato il materiale che l'azienda mi aveva presentato, ha rifiutato di dire nulla. Non c'era alcuna scienza da rivedere, ha detto, solo aneddoti.

OvaScience pianifica altri due progetti per queste cellule precursori degli ovuli. In un programma chiamato OvaPrime, le cellule vengono estratte dalla scorza esterna dell'ovaio, isolate e quindi reimpiantate nella parte principale dell'ovaio, dove vengono proiettate per maturare in uova sane e vitali. La procedura è progettata per aiutare le donne che non producono abbastanza ovuli, circa il 30% delle donne sterili, secondo i Centers for Disease Control and Prevention. L'azienda sta attualmente effettuando prove di sicurezza e fattibilità e prevede di decidere presto se perseguire questo approccio commercialmente.

In un altro programma, chiamato OvaTure, OvaScience spera alla fine di eseguire la fecondazione in vitro senza ormoni. Gli ormoni sono ora necessari per stimolare il corpo di una donna a rilasciare il maggior numero possibile di uova. Ma per molte donne, le iniezioni di ormoni sono la parte peggiore della fecondazione in vitro, con il potenziale di causare sbalzi d'umore, nausea, vomito, dolore addominale e un rischio molto basso di morte. Con OvaTure, alla donna sarebbero state rimosse alcune cellule precursori che sarebbero state persuase in un piatto di laboratorio a maturare in uova completamente funzionanti, il tutto senza ormoni. L'azienda, tuttavia, sta ancora studiando se questa tecnica funzionerà.

Questi progetti determineranno in gran parte quanto sarà importante il contributo di OvaScience alla fertilità e alla scienza anti-invecchiamento. L'aumento potrebbe avere un effetto limitato anche se le cellule uovo precursori non sono veramente in grado di trasformarsi in uova, come credono molti scienziati. E Stock dice a circa $ 7.000 per trattamento, Augment è un buon affare se salva le famiglie da un altro ciclo di fecondazione in vitro, che può facilmente eseguire da $ 10.000 a $ 15.000 per ciclo. Ma i due sforzi più ambiziosi, OvaPrime e OvaTure, non funzioneranno mai a meno che le conclusioni di Tilly non siano corrette. La sua ricerca è stata duramente criticata dai colleghi nel 2004 e le sue successive pubblicazioni non hanno cancellato lo scetticismo. I topi potrebbero benissimo avere queste cellule precursori delle uova, affermano diversi scienziati. Ma gli animali grandi e longevi sono molto diversi dai topi in termini di riproduzione e Tilly non ha ancora convinto altri ricercatori che le donne portino con sé cellule in grado di estendere la loro fertilità.

Tuttavia, sempre più scienziati si stanno avvicinando alla possibilità che esistano cellule precursori delle uova, afferma Evelyn Telfer, biologa riproduttiva presso l'Università di Edimburgo. Inizialmente piuttosto dubbia sulle scoperte di Tilly, ha cambiato idea dopo aver visitato il suo laboratorio, averlo accolto nel suo e aver lavorato lei stessa con le cellule precursori degli ovuli. Come per tutte le cose nuove, ci vuole tempo per entrare nella coscienza delle persone, afferma Telfer, che ora collabora con OvaScience. Un piccolo studio che ha recentemente terminato suggerisce che le cellule precursori degli ovuli possono aiutare le donne a rigenerare la loro scorta di uova dopo aver subito una catastrofe, come la chemioterapia per il cancro. È un'osservazione che abbiamo fatto e dobbiamo fare molto più lavoro per scoprire cosa stanno facendo queste cellule all'ovaio e perché stiamo vedendo un numero maggiore di ovuli, dice.

Indipendentemente da quali siano queste cellule, la dozzina di scienziati intervistati, la maggior parte dei quali non voleva che i loro nomi fossero associati all'azienda, hanno messo in dubbio l'idea di usarli per ringiovanire gli ovuli più vecchi. Non è scientificamente ovvio che l'aggiunta di energia extra agli ovuli li renderebbe più fertili.

Carol Hanna, una scienziata del personale per l'Assisted Reproductive Technology Core Laboratory presso l'Oregon Health & Science University di Portland, afferma che lei e altri nel campo sperano davvero che la scienza di Tilly sia accurata, ma ritengono che non avrebbe dovuto spostarsi così rapidamente commercializzazione. Penso che molte persone cadano in quel mezzo: vogliono crederci ma non hanno visto quell'unica informazione che li convince, dice. Renee Reijo Pera, biologa riproduttiva e delle cellule staminali presso la Montana State University, è ancora più schietta: quasi tutti pensano che il lato commerciale dell'intera impresa sia andato ben oltre la scienza.

Nella maggior parte delle aree della medicina diverse dalla fertilità, è pratica standard dimostrare che qualcosa funziona prima di offrirlo ai pazienti. Le normative in molti paesi, tuttavia, consentono alle cliniche per la fertilità di provare prima una procedura e testarla anni dopo. Di conseguenza, dozzine di cosiddette procedure aggiuntive alla fecondazione in vitro sono disponibili per le donne con pochissime giustificazioni scientifiche. I leader del settore difendono questo approccio; il primo bambino in provetta non sarebbe mai nato se ci fossero stati più regolamenti. Ma questa mancanza di una rigorosa supervisione rende anche i pazienti vulnerabili agli abusi, afferma Carl Heneghan, direttore del Center for Evidence-Based Medicine dell'Università di Oxford. Il solo numero di trattamenti disponibili ti dice che non possono funzionare tutti, suggerisce Heneghan. Le persone proveranno qualsiasi cosa. È qui che inizia il problema.

Ma in realtà non ci sono molte alternative disponibili per le coppie sterili, afferma Jake Anderson-Bialis, un venture capitalist diventato sostenitore della fertilità che ha cofondato la comunità dei pazienti FertilityIQ. Le adozioni internazionali sono diventate molto più difficili; La fecondazione in vitro è costosa e mette le donne sulle montagne russe ormonali; e l'acquisto di uova di un'altra donna se le loro sono troppo vecchie può aggiungere $ 30.000 o più a quel costo.

Anderson-Bialis afferma di non incolpare OvaScience per aver immesso i suoi prodotti sul mercato prima che la scienza sia saldamente stabilita. Il business dell'infertilità è sempre stato così. E a suo avviso, il problema dell'infertilità è così grande da giustificare l'assunzione di rischi.

Migliorare le probabilità
Sono stati mesi impegnativi per OvaScience. Nel 2016, l'azienda ha firmato sette nuove cliniche in Canada e Giappone, portando il totale a nove in tutto il mondo. Harald Stock, che è saltato dal consiglio alla presidenza del CEO a luglio, afferma che i funzionari dell'azienda hanno iniziato a parlare con la Food and Drug Administration statunitense per esplorare cosa sarebbe necessario per portare Augment sul mercato negli Stati Uniti. A breve deciderà se procedere con i programmi OvaPrime e OvaTure. E la società, che aveva più di 130 milioni di dollari in contanti al 30 settembre, ha deciso di abbandonare il suo piano aziendale iniziale di installare piccoli laboratori in ciascuna delle cliniche che utilizzano i suoi prodotti, affidandosi invece a un laboratorio centralizzato, che è più economico e più facile per il controllo di qualità.

Quali sono le ragioni principali per cui invecchiamo?

Il lancio di un prodotto e di un'azienda richiede tempo e personale, quindi Stock afferma di impegnarsi a muoversi lentamente e deliberatamente. Dobbiamo essere disciplinati per non essere sopraffatti, dice. Siamo ancora un'azienda di 100 persone e non possiamo essere ovunque. L'azienda ha scelto di costruire prima la sua attività in Canada, perché può coprire la maggior parte del paese da poche città, afferma Stock, il che significa che non è necessaria una massiccia forza vendita. Sta aspettando di iniziare il marketing fino a quando non saranno state addestrate abbastanza cliniche, in modo che chiunque desideri Augment possa ottenerlo.

La fecondazione in vitro è un'attività in crescita. Si prevede che aumenterà da circa $ 10 miliardi di oggi a $ 22 miliardi a livello globale entro il 2020. L'aumento, afferma, potrebbe aiutare le donne che non riescono a rimanere incinte in un primo ciclo di fecondazione in vitro. Un premio più grande per l'azienda potrebbe essere in altri suoi progetti. OvaPrime potrebbe consentire alle donne che non hanno ovuli vitali di avere figli biologici, dice. E chiunque si sottoponga alla fecondazione in vitro preferirebbe saltare gli ormoni.

Alla fine, però, il mercato di OvaScience potrebbe non rivelarsi molto grande. La fecondazione in vitro è migliorata notevolmente negli ultimi anni. E il congelamento di embrioni e persino uova, che costa all'incirca lo stesso della fecondazione in vitro più una tariffa annuale di conservazione compresa tra $ 500 e $ 1.000, ha recentemente reso molto più facile per le donne conservare uova di alta qualità fino alla fine dei 30 e 40 anni. È l'età dell'uovo, non della donna, che sembra importare: le donne sulla quarantina se la cavano altrettanto bene delle donne più giovani se la qualità delle loro uova congelate è elevata, afferma Hal Danzer, cofondatore del Southern California Reproductive Center, un clinica della fertilità a Beverly Hills, California. Il congelamento degli embrioni, nel frattempo, consente ai laboratori di selezionare quelli che hanno maggiori probabilità di avere successo e di trasferirli dopo che gli ormoni necessari per stimolare la produzione di uova hanno lasciato il corpo.

I tassi di successo della fecondazione in vitro migliorati lasciano meno spazio a Augment per brillare. Tuttavia, aumentare in qualche modo le probabilità attirerà alcuni potenziali genitori. Danzer dice che i suoi pazienti, molti dei quali rimandano la genitorialità per la loro carriera, desiderano disperatamente rimanere incinta. Ha indirizzato diversi pazienti a cliniche in Canada in modo che possano provare Augment, anche se quando gli è stato chiesto se lo avrebbe usato nella sua stessa clinica, ha detto: Penso che sia un po' troppo presto per dirlo.

Karen Weintraub è una scrittrice freelance di salute e scienza a Cambridge, Massachusetts.

Questa storia è stata aggiornata per includere ulteriori dettagli sugli studi in corso su Augment.

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