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Riavvolgere l'orologio per l'invecchiamento delle cellule
Il ripristino delle cellule della pelle delle persone con una malattia da invecchiamento precoce a uno stato più embrionale sembra superare il difetto molecolare in queste cellule. Le persone con la malattia hanno telomeri anormalmente corti, un tratto ripetitivo di DNA che ricopre i cromosomi e si restringe ad ogni divisione cellulare, anche nelle persone sane.
Cellule che invecchiano: La riprogrammazione delle cellule della pelle di pazienti con una malattia da invecchiamento precoce sembra allungare i telomeri (verde), sequenze di DNA ripetitive che ricoprono i cromosomi (blu). La lunghezza dei telomeri è una misura dell'invecchiamento cellulare e determina quante volte una cellula può dividersi.
I ricercatori del Children's Hospital Boston hanno scoperto che la riprogrammazione delle cellule della pelle, utilizzando la tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte, ha allungato i telomeri nelle cellule. Il processo di riprogrammazione ha attivato l'enzima telomerasi, responsabile del mantenimento dei telomeri. La ricerca è stata pubblicata oggi nella versione online della rivista Natura .
La ricerca si aggiunge ai risultati precedenti che suggeriscono che l'aumento dell'attività dell'enzima telomerasi potrebbe giovare ai pazienti con disturbi dell'invecchiamento precoce. Lo studio fornisce anche un nuovo strumento per studiare la telomerasi, un enzima di grande interesse per gli scienziati che lavorano sia sull'invecchiamento che sul cancro. Si pensa che l'accorciamento dei telomeri nel corso della vita sia legato all'invecchiamento. E l'attivazione anormale della telomerasi nelle cellule tumorali consente loro di proliferare in modo incontrollabile. Mentre gli scienziati sapevano già che la riprogrammazione potrebbe allungare i telomeri nelle cellule di persone sane, non era chiaro se lo stesso potesse accadere nelle cellule con telomerasi difettosa.
La telomerasi è più attiva nelle cellule staminali, consentendo a queste cellule di mantenere la lunghezza dei telomeri e di dividersi indefinitamente. I telomeri delle cellule differenziate, come le cellule della pelle, si accorciano ad ogni divisione cellulare, limitando la loro durata. (La scoperta dell'enzima negli anni '80 è stata insignita del Premio Nobel per la fisiologia o la medicina l'anno scorso.)
Le persone con una malattia da invecchiamento precoce chiamata discheratosi congenita hanno spesso difetti genetici in uno dei tre componenti della telomerasi, che producono una serie di anomalie, tra cui la pelle, il sangue e il tratto gastrointestinale. Il difetto più mortale è l'incapacità di ricostituire i vari tipi di cellule del sangue, che porta alla morte precoce per infezione o sanguinamento. Sappiamo che le cellule di questi pazienti crescono molto male in coltura rispetto alle cellule normali, afferma Inderjeet Dokal , un medico della Barts e della London School of Medicine and Dentistry, a Londra, che ha identificato i primi geni alla base della malattia ma non è stato coinvolto nella nuova ricerca. La malattia, che è piuttosto rara, è diventata di interesse più ampio grazie a una crescente attenzione alla scienza dei telomeri e al loro ruolo nell'invecchiamento.
Nel nuovo studio, Suneet Agarwal , un medico e ricercatore presso l'ospedale pediatrico, e i suoi collaboratori hanno prelevato cellule della pelle da tre pazienti con la malattia e le hanno ingegnerizzate geneticamente per esprimere una serie di geni che attivano la riprogrammazione, riportando le cellule a uno stato embrionale. Furono sorpresi di scoprire che le cellule riprogrammate crescevano e si dividevano, i loro telomeri si allungavano con successive divisioni.
Mostrano che possono rendere le cellule giovani, dice Lorenz Studer , un medico e scienziato del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, che non è stato coinvolto nella ricerca. Il difetto nell'enzima telomerasi sembra essere represso o annullato durante la riprogrammazione, il che probabilmente spiega perché i pazienti stanno abbastanza bene nelle prime fasi della vita, dice. I pazienti hanno ancora la stessa mutazione sia nella [cellula della pelle] che nella cellula iPS, ma la mutazione si manifesta solo nella cellula differenziata.
I ricercatori hanno scoperto che la riprogrammazione sembrava attivare un componente specifico dell'enzima telomerasi, una scoperta che sperano di utilizzare per sviluppare nuovi trattamenti per questa e altre malattie legate alla telomerasi. Agarwal spera di cercare farmaci che potenziano l'enzima.
Questa malattia è un caso ideale per l'applicazione clinica di cellule staminali adulte ringiovanite dei telomeri o terapie cellulari iPS, perché il difetto primario del deficit di telomerasi non ha bisogno di essere corretto se la funzione della telomerasi può essere temporaneamente stimolata abbastanza da allungare i telomeri, ha scritto Kathleen Collins , un biologo dell'Università della California, Berkeley, in una e-mail. Questo lavoro mostra che lo stato iPS fa esattamente questo.
I risultati sono un primo esempio del potenziale della riprogrammazione cellulare pluripotente indotta, una tecnologia sviluppata per la prima volta nel 2007 come strumento per lo studio delle malattie umane. La tecnica, in cui l'ingegneria genetica o le sostanze chimiche vengono utilizzate per attivare i geni normalmente espressi nelle cellule embrionali, consente agli scienziati di creare cellule staminali da pazienti con malattie diverse. La speranza è che differenziare queste cellule nel tipo cellulare affetto dalla malattia permetterà ai ricercatori di studiare i meccanismi molecolari che la causano.
Studer sottolinea che la nuova ricerca potrebbe far luce su come l'età o lo stato dei telomeri di una cellula potrebbe influenzare il modo in cui si manifesta una particolare malattia. Ad esempio, non è ancora chiaro se le cellule derivate da pazienti con una malattia correlata all'età, come il Parkinson o l'Alzheimer, mostreranno segni della malattia subito dopo la riprogrammazione, o se le cellule debbano invecchiare, attraversando un certo numero di divisioni cellulari. per riflettere più accuratamente i disturbi legati all'età.