Rendere gli aghi inutili

Il colpo dell'ago è un dolore, ma ci protegge da una moltitudine di microbi. I bambini negli Stati Uniti subiscono fino a 14 iniezioni di vaccino quando hanno 16 anni. Gli adulti sono immunizzati per scongiurare l'influenza e il tetano; i viaggiatori si armano contro il colera, il tifo e altre malattie.

Sebbene l'iniezione sia un mezzo consacrato per la consegna della merce, presenta notevoli inconvenienti. L'attrezzatura per l'iniezione può quadruplicare il costo di una singola vaccinazione. La paura dell'ago riduce il rispetto dei programmi di vaccinazione nei paesi sviluppati. Nei paesi in via di sviluppo, il riutilizzo delle siringhe diffonde malattie e la mancanza di refrigerazione limita la disponibilità di vaccini. In effetti, la gravità di questi problemi ha recentemente spinto l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) a dichiarare guerra alle iniezioni pericolose ea sollecitare lo sviluppo di vaccini orali e nasali.

Questa storia faceva parte del nostro numero di settembre 1998

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I vaccini iniettati regnano in parte perché i ricercatori capiscono come funzionano. L'introduzione di un vaccino sotto la pelle o nel muscolo provoca l'immunità sistemica: gli anticorpi protettivi circolano nel sangue. La somministrazione del vaccino per via orale innesca l'immunità sulle superfici mucose umide come quelle che rivestono la bocca, il naso e il tratto genitale, ma il processo è stato compreso molto meno bene, afferma Robert Edelman, direttore associato della ricerca clinica presso il Center for Vaccine dell'Università del Maryland. Sviluppo a Baltimora. Ma quando l'epidemia di AIDS ha colpito nei primi anni '80, ha costretto i ricercatori a iniziare a svelare le complessità dell'immunità mucosale.

Negli ultimi 5-10 anni, i ricercatori hanno appreso come i microbi che entrano nel corpo attraverso le superfici delle mucose possono essere bloccati dai vaccini delle mucose. Armate di nuove conoscenze, più di una dozzina di aziende di tecnologia vaccinale sperano di rendere superfluo l'ago per l'immunizzazione e di sostituirlo con spray nasali, gocce nasali, liquidi aromatizzati, cerotti e piante commestibili vaccinate. Mentre alcuni stanno ancora testando i prodotti in laboratorio, altri hanno già superato gli ostacoli del processo di approvazione della Food and Drug Administration (FDA). I favoriti per arrivare sul mercato per primi nei prossimi due anni sono un vaccino orale per proteggere i bambini dalla diarrea rotavirale e uno spray nasale alternativo al vaccino antinfluenzale.

Sebbene ogni nuovo vaccino abbia un prezzo di ricerca e sviluppo compreso tra $ 50 milioni e $ 200 milioni, il potenziale rimborso è enorme. I produttori del vaccino contro il rotavirus, ad esempio, prevedono vendite mondiali annuali fino a 250 milioni di dollari. Un'altra azienda stima che i clienti potrebbero sborsare diversi miliardi di dollari ogni anno per un vaccino nasale contro Shigella, un batterio che causa la diarrea. Da parte sua, Edelman spera che i sistemi di consegna facili da usare miglioreranno il tasso di immunizzazione infantile in un momento in cui 1 milione di bambini americani non hanno ricevuto le vaccinazioni raccomandate. I bambini devono ottenere così tanti colpi, che riduce la conformità, dice Edelman. C'è bisogno di nuovi sistemi di consegna.

Un buttafuori alla porta

L'obiettivo principale dei vaccini non iniettati è la vasta estensione delle membrane mucose del corpo. Le cellule mucose combinate coprono un'area pari a circa un campo da tennis e mezzo, rivestendo le vie respiratorie e gastrointestinali, le vie urinarie e genitali, persino le palpebre. L'immunità della mucosa è la prima linea di difesa del corpo, poiché il 90% delle infezioni inizia nei siti della mucosa. Tali infezioni comuni come polmonite, mal di gola, influenza, malattie diarroiche, ulcere e malattie sessualmente trasmissibili iniziano tutte sulle superfici delle mucose.

L'immunizzazione della mucosa spinge il sistema immunitario a produrre due tipi di anticorpi in diverse regioni del corpo: potenti anticorpi IgA sulle superfici delle mucose e anticorpi IgG nel flusso sanguigno. Al contrario, i vaccini iniettati attivano solo anticorpi IgG nel sangue. Suscitando la risposta IgA, i vaccini delle mucose proteggono il corpo dagli agenti patogeni invasori prima che raggiungano e danneggino gli organi interni. La protezione di un vaccino iniettato che induce IgG si attiva solo dopo l'inizio dell'infezione.

Un vaccino mucosale potrebbe assumere diverse forme. Spray nasali, gocce nasali o oculari, capsule, liquidi e supposte rettali o vaginali sono tutti possibili veicoli per la vaccinazione, alcuni chiaramente più pratici e appetibili di altri. Fortunatamente, afferma David Burt, vice presidente della ricerca presso Intellivax International Inc. con sede a Montreal, il sistema immunitario della mucosa è interconnesso, quindi i vaccini applicati in un comodo sito della mucosa proteggono anche altre aree del corpo.

Un colpo nel naso

Uno dei primi vaccini a entrare nelle narici dei pazienti sarà probabilmente FluMist, uno spray nasale mirato ai virus dell'influenza. Sia i bambini che gli adulti sani potrebbero presto ricevere i loro vaccini antinfluenzali annuali da questo dispositivo simile a una siringa con uno spruzzatore aerosol dove dovrebbe essere l'ago. Il dispositivo rilascia un virus dell'influenza vivo, ma indebolito, che cresce solo alle temperature più fredde dei passaggi nasali. Lì, il vaccino prepara il sistema immunitario della mucosa a fermare i virus dell'influenza che causano malattie prima che possano prendere piede nel naso e nelle vie aeree superiori.

FluMist ha ottenuto buoni risultati negli studi clinici: fornisce una protezione del 93% contro l'influenza nei bambini, con lievi effetti collaterali (naso che cola o mal di gola) che durano circa un giorno. Ma il nuovo vaccino potrebbe anche avere un altro effetto collaterale più positivo. Riduce il tasso di infezioni dell'orecchio legate all'influenza del 98 percento. Le infezioni alle orecchie mandano i bambini americani dal pediatra più di 31 milioni di volte all'anno e la maggior parte di quei bambini riceve antibiotici; vaccinare i bambini contro l'influenza potrebbe intaccare questo uso eccessivo di antibiotici e il conseguente aumento di batteri resistenti ai farmaci.

Aviron, la società californiana che sta sviluppando FluMist, quest'estate ha richiesto l'approvazione della FDA per il vaccino antinfluenzale nasale. L'azienda spera di rendere disponibile FluMist in tempo per la stagione influenzale del 1999.

Giù per la gola

Un'altra strada ovvia per i vaccini non iniettabili è la botola. Ma i vaccini orali devono affrontare ostacoli difficili. Devono sopravvivere al duro ambiente dello stomaco e dell'intestino. Inoltre, il tratto digestivo vede molte sfide immunologiche dal cibo, afferma Peter Nara, presidente della International Society for Vaccines e direttore della ricerca e sviluppo presso la start-up Biological Mimetics del Maryland. Di conseguenza, il rivestimento del tratto tende a trascurare gli stimoli immunitari come i vaccini. Secondo Nara, qualsiasi vaccino operante lì sta funzionando contro il municipio.

Nonostante questi ostacoli, nuovi vaccini contro malattie disparate come la febbre tifoide e il cancro allo stomaco saranno presto inghiottiti. Uno dei primi sarà molto probabilmente RotaShield, sviluppato per proteggere i bambini dalla grave diarrea causata dai rotavirus. Quasi 1 milione di bambini muore ogni anno a causa di infezioni da rotavirus nei paesi in via di sviluppo e la sua forma orale può rendere RotaShield più facile da distribuire in quelle regioni. Negli Stati Uniti, 3 milioni di casi di diarrea rotavirale rappresentano ogni anno 500.000 visite mediche, 100.000 ricoveri e 100 decessi, con un costo al sistema sanitario di 1,4 miliardi di dollari in costi diretti e indiretti.
Albert Kapikian e i suoi colleghi hanno iniziato ad armeggiare con il vaccino orale contro il rotavirus nel 1980. Non abbiamo mai nemmeno preso in considerazione la possibilità di una via iniettata, afferma Kapikian, capo della sezione di epidemiologia del Laboratorio di malattie infettive, parte dell'Istituto nazionale di allergie e infezioni Malattie. Fare un vaccino orale per un virus intestinale è stato un modo naturale di procedere.

Per salvare il vaccino dalla distruzione nell'ambiente acido dello stomaco, i bambini nei primi studi hanno bevuto latte (un neutralizzatore di acidi) mezz'ora prima della vaccinazione. Nella sua forma finale, il vaccino viene liofilizzato, quindi miscelato con una piccola quantità di un tampone salato che lo protegge. Nell'intestino, il virus si moltiplica abbastanza a lungo da generare anticorpi protettivi per la mucosa: l'unico effetto collaterale è una febbre lieve e breve. La prova è nel budino - o nella protezione - che è stata eccellente, dice Kapikian; il vaccino riduce l'incidenza della diarrea rotavirale grave fino al 90%. Autorizzato da Wyeth-Ayerst Laboratories, RotaShield è in attesa dell'approvazione della FDA. Il vaccino, che sarà raccomandato per tutti i bambini di 2, 4 e 6 mesi di età, ha già ottenuto l'approvazione dei Centers for Disease Control, dell'American Academy of Pediatrics e dell'OMS.

Vaccino Verdure

Man mano che la conoscenza del sistema immunitario della mucosa stava emergendo, stavano emergendo anche gli strumenti di ingegneria genetica che consentono ai ricercatori di inserire molecole di vaccino nelle piante. Il passo logico successivo è stato quello di indagare se le piante alimentari portatrici di vaccini potessero immunizzare il tratto digestivo. Secondo William Langridge, biologo molecolare alla Loma Linda School of Medicine della California, la convergenza degli strumenti e delle conoscenze ci ha portato naturalmente su questa strada.

Langridge ha convertito la patata plebea in un vaccino contro il colera aggiungendo i geni per la tossina del colera. Nei topi che hanno mangiato le patate crude, la tossina ha legato le cellule nell'intestino e ha innescato la produzione di anticorpi contro il colera. Per rendere le patate più appetibili, Langridge ha fatto bollire cubetti delle sue patate speciali finché, sorprendentemente, almeno metà del vaccino è rimasta attiva. I metodi di cottura flash, come la frittura profonda, possono preservare più vaccino, sospetta. (Immaginate di ottenere la vostra vaccinazione da un sacchetto di patatine o da un piatto di patatine fritte.) Gli esperimenti di Langridge hanno suscitato l'interesse delle aziende di biotecnologia, ma è troppo presto nei negoziati per identificarli, dice.

Le patate sono un alimento base della dieta in Perù, Bolivia e India, paesi in cui il colera provoca diarrea disidratante e morte, quindi la patata è una buona pianta bersaglio, afferma Langridge. Ha calcolato che mangiare una patata bollita alla settimana per un mese dovrebbe proteggere dal colera. Potrebbero essere necessari dei booster se la protezione cade. Le piante alimentari ci avvicinano al raggiungimento di una strategia a basso costo, conveniente, efficace e sicura per la prevenzione delle malattie infettive enteriche (intestinali), afferma Langridge. Se coltivati ​​localmente nei paesi in via di sviluppo, i vaccini commestibili potrebbero aggirare i problemi di trasporto e refrigerazione che ostacolano programmi di vaccinazione efficaci.

Mentre i ricercatori del Boyce Thompson Institute for Plant Research (BTI) della Cornell University hanno anche sperimentato vaccini a base di patate, ora stanno rivolgendo la loro attenzione alle piante più comunemente consumate crude. Le patate erano la coltura di prova, afferma il ricercatore della Cornell Hugh Mason, ma banane e pomodori sembrano più promettenti per il consumo umano.

A giugno, BTI ha annunciato un accordo di ricerca e licenza con Axis Genetics, un'azienda biofarmaceutica con sede a Cambridge, in Inghilterra. Axis sosterrà la ricerca sui vaccini commestibili di BTI per tre anni, in cambio dell'uso esclusivo della tecnologia BTI.

Torna al cerotto

Forse i vaccini più notevoli in fase di sviluppo iniziale sono quelli che attraversano la pelle, come fanno le iniezioni, ma senza ago. Diversi gruppi, tra cui la Iomai Corp. a Washington, D.C., stanno lavorando su un modo indolore per affrontare questo percorso tradizionale. I ricercatori di Iomai hanno aggiunto la tossina del colera ai vaccini contro la difterite e il tetano e l'hanno strofinata sulla pelle dei topi rasati. La combinazione attiva le cellule di Langerhans nella pelle, alcune delle più potenti cellule immunitarie conosciute. I topi hanno sviluppato anticorpi nel sangue sia contro la difterite che contro il tetano.

Il processo, noto come immunizzazione transcutanea, potrebbe essere particolarmente utile data l'ampia superficie della pelle e le sue potenti cellule immunitarie, afferma Gregory Glenn, direttore scientifico di Iomai. Alla fine, la miscela immunostimolante potrebbe essere incorporata in bende o cerotti. Invece di lasciare l'ufficio del medico con un cerotto su una pugnalata da vaccinazione, un paziente potrebbe tornare a casa indossando il vaccino stesso. È una possibilità entusiasmante, ma abbiamo moltissimo da imparare, osserva Edelman dell'Università del Maryland. Ad esempio, i ricercatori non sanno nemmeno come il vaccino attraversi la pelle. Gli studi per testare il nuovo metodo nell'uomo sono appena iniziati.

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