Questo scienziato ha finalmente trovato la fonte della giovinezza?

Modificare l'epigenoma, che attiva e disattiva i nostri geni, potrebbe essere l'elisir della lunga vita.

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• Erika Hayasaki pagina di archivio

8 agosto 2019

Carlos Izpisua Belmonte Christie c'è una campana

Il topo nero sullo schermo si distende sulla pancia, con la schiena curva, sbattendo le palpebre ma per il resto immobile. I suoi organi stanno cedendo. Sembra che manchino giorni alla morte. Ha la progeria, una malattia dell'invecchiamento accelerato, causata da una mutazione genetica. Ha solo tre mesi.

Sono nel laboratorio di Juan Carlos Izpisúa Belmonte, uno spagnolo che lavora al Gene Expression Laboratory del Salk Institute for Biological Studies di San Diego, e che poi mi mostra qualcosa di difficile da credere. È lo stesso topo, vivace e attivo, dopo essere stato trattato con una miscela antietà. Ringiovanisce completamente, mi dice Izpisúa Belmonte con un sorriso malizioso. Se guardi dentro, ovviamente, tutti gli organi, tutte le cellule sono più giovani.

Questa storia faceva parte del nostro numero di settembre 2019

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Izpisúa Belmonte, una scienziata scaltra e pacata, ha accesso a un potere inconcepibile. Questi topi, a quanto pare, hanno sorseggiato da una fontana della giovinezza. Izpisúa Belmonte può ringiovanire animali che invecchiano e muoiono. Può riavvolgere il tempo. Ma con la stessa rapidità con cui mi fa impazzire, mette un freno all'eccitazione. Il trattamento di ringiovanimento utilizzato sui topi era così potente che morivano dopo tre o quattro giorni a causa di un malfunzionamento cellulare o sviluppavano tumori che li uccidevano in seguito. Un'overdose di giovinezza, si potrebbe chiamare.

Il potente strumento che i ricercatori hanno applicato al mouse si chiama riprogrammazione. È un modo per ripristinare i cosiddetti segni epigenetici del corpo: interruttori chimici in una cellula che determinano quali dei suoi geni sono attivati ​​e quali sono spenti. Cancella questi segni e una cellula può dimenticare se è mai stata una cellula della pelle o dell'osso e tornare a uno stato embrionale molto più primitivo. La tecnica è spesso utilizzata dai laboratori per la produzione di cellule staminali. Ma Izpisúa Belmonte è all'avanguardia degli scienziati che vogliono applicare la riprogrammazione a animali interi e, se riescono a controllarla con precisione, a corpi umani.

Izpisúa Belmonte crede che la riprogrammazione epigenetica possa rivelarsi un elisir di lunga vita che prolungherà significativamente la durata della vita umana. L'aspettativa di vita è più che raddoppiata nel mondo sviluppato negli ultimi due secoli. Grazie ai vaccini per l'infanzia, alle cinture di sicurezza e così via, più persone che mai raggiungono la vecchiaia naturale. Ma c'è un limite alla vita di una persona, che secondo Izpisúa Belmonte è perché i nostri corpi si logorano a causa dell'inevitabile decadimento e deterioramento. L'invecchiamento, scrive, non è altro che aberrazioni molecolari che si verificano a livello cellulare. È, dice, una guerra con l'entropia che nessun individuo ha mai vinto.

Penso che il ragazzo che vivrà fino a 130 anni sia già con noi. È già nato. Sono convinto.

Ma ogni generazione porta nuove possibilità, poiché l'epigenoma viene ripristinato durante la riproduzione quando si forma un nuovo embrione. La clonazione sfrutta anche la riprogrammazione: un vitello clonato da un toro adulto contiene lo stesso DNA del genitore, appena rinfrescato. In entrambi i casi, la prole nasce senza le aberrazioni accumulate a cui si riferisce Izpisúa Belmonte.

Ciò che Izpisúa Belmonte propone è di fare un passo ancora meglio e invertire le aberrazioni legate all'invecchiamento senza dover creare un nuovo individuo. Tra questi ci sono i cambiamenti ai nostri segni epigenetici: gruppi chimici chiamati istoni e segni di metilazione, che avvolgono il DNA di una cellula e funzionano come interruttori di accensione/spegnimento per i geni. L'accumulo di questi cambiamenti fa sì che le cellule funzionino in modo meno efficiente man mano che invecchiamo e alcuni scienziati, incluso Izpisúa Belmonte, pensano che potrebbero essere parte del motivo per cui invecchiamo in primo luogo. In tal caso, l'inversione di questi cambiamenti epigenetici attraverso la riprogrammazione potrebbe consentirci di far tornare indietro l'invecchiamento stesso.

Izpisúa Belmonte avverte che le modifiche epigenetiche non ti faranno vivere per sempre, ma potrebbero ritardare la tua data di scadenza. Secondo lui, non c'è motivo di pensare che non possiamo prolungare la durata della vita umana di altri 30-50 anni, almeno. Penso che il ragazzo che vivrà fino a 130 anni sia già con noi, dice Izpisúa Belmonte. È già nato. Sono convinto.

Un barattolo con una soluzione colorante usata per studiare i tessuti. Christie Hemm Klok

Fattori giovanili

Il trattamento che Izpisúa Belmonte ha riservato ai suoi topi si basa su una scoperta vincitrice del Nobel dello scienziato giapponese sulle cellule staminali Shinya Yamanaka. A partire dal 2006, Yamanaka ha dimostrato come l'aggiunta di sole quattro proteine ​​alle cellule umane adulte potrebbe riprogrammarle in modo che assomiglino e agiscano come quelle di un embrione appena formato. Queste proteine, chiamate fattori Yamanaka, funzionano pulendo i segni epigenetici in una cellula, dandogli un nuovo inizio.

È andato indietro nel tempo, dice Izpisúa Belmonte. Tutti i segni di metilazione, quegli scambi epigenetici, vengono cancellati, aggiunge. Allora stai ricominciando la vita. Anche le cellule della pelle dei centenari, hanno scoperto gli scienziati, possono essere riavvolte a uno stato primitivo e giovanile. Le cellule riprogrammate artificialmente sono chiamate cellule staminali pluripotenti indotte o IPSC. Come le cellule staminali negli embrioni, possono quindi trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula corporea - pelle, ossa, muscoli e così via - se ricevono i giusti segnali chimici.

Per molti scienziati, la scoperta di Yamanaka era promettente principalmente come un modo per produrre tessuto sostitutivo da utilizzare in nuovi tipi di trattamenti di trapianto. In Giappone, i ricercatori hanno iniziato uno sforzo per riprogrammare le cellule di una donna giapponese di 80 anni con una malattia accecante, la degenerazione maculare. Sono stati in grado di prelevare un campione delle sue cellule, riportarle a uno stato embrionale con i fattori di Yamanaka e quindi indirizzarle a diventare cellule retiniche. Nel 2014, la donna è diventata la prima persona a ricevere un trapianto di tale tessuto di laboratorio. Non ha reso la sua vista più nitida, ma ha riferito che era più luminosa e ha smesso di deteriorarsi.

Quaderni e provette da centrifuga vuote dagli esperimenti di Izpisúa Belmonte. Christie Hemm Klok

Prima di allora, tuttavia, i ricercatori del Centro nazionale di ricerca sul cancro spagnolo avevano già portato la tecnologia in una nuova direzione quando hanno studiato topi i cui genomi ospitavano copie extra dei fattori Yamanaka. Attivandoli, hanno dimostrato che la riprogrammazione cellulare potrebbe effettivamente avvenire all'interno del corpo di un animale adulto, non solo in una piastra da laboratorio.

L'esperimento ha suggerito una forma di medicina completamente nuova. Potresti potenzialmente ringiovanire l'intero corpo di una persona. Ma ha anche sottolineato i pericoli. Elimina troppi segni di metilazione e altre impronte dell'epigenoma e le tue cellule perdono sostanzialmente la loro identità, afferma Pradeep Reddy, un ricercatore del personale del Salk che ha lavorato a questi esperimenti con Izpisúa Belmonte. Stai cancellando la loro memoria. Queste tabulazioni cellulari possono trasformarsi in una cellula matura e funzionante o in una che non sviluppa mai la capacità di svolgere il compito designato. Può anche diventare una cellula cancerosa.

Ecco perché i topi che ho visto nel laboratorio di Izpisúa Belmonte erano inclini a germogliare tumori. Dimostrò che la riprogrammazione cellulare era effettivamente avvenuta all'interno dei loro corpi, ma i risultati erano generalmente fatali.

Izpisúa Belmonte credeva che potesse esserci un modo per dare ai topi una dose meno letale di riprogrammazione. È stato ispirato dalle salamandre, che possono far ricrescere un braccio o una coda. I ricercatori devono ancora determinare esattamente come fanno gli anfibi, ma una teoria è che avvenga attraverso un processo di ripristino epigenetico simile a quello che ottengono i fattori Yamanaka, sebbene di portata più limitata. Con le salamandre, le loro celle tornano solo un po' indietro nel tempo, dice Izpisúa Belmonte.

Si potrebbe fare la stessa cosa a un intero animale? Potrebbe essere ringiovanito quanto basta?

Nel 2016, il team ha escogitato un modo per riavvolgere parzialmente le cellule nei topi con progeria. Hanno modificato geneticamente i topi per produrre i fattori Yamanaka nei loro corpi, proprio come avevano fatto i ricercatori spagnoli; ma questa volta, i topi produrrebbero quei fattori solo se somministrati a un antibiotico, la doxiciclina.

Nel laboratorio di Izpisúa Belmonte, ad alcuni topi è stato permesso di bere continuamente acqua contenente doxiciclina. In un altro esperimento, altri l'hanno ottenuto solo per due giorni su sette. Quando gli dai... la doxiciclina, inizia l'espressione dei geni, spiega Reddy. Nel momento in cui lo rimuovi, l'espressione dei geni si interrompe. Puoi facilmente accenderlo o spegnerlo.

I topi che bevevano di più, come quello che mi mostrò Izpisúa Belmonte, morirono rapidamente. Ma i topi che hanno bevuto una dose limitata non hanno sviluppato tumori. Invece, sono diventati più robusti fisicamente, i loro reni e milza hanno funzionato meglio e il loro cuore ha pompato più forte.

In tutto, i topi trattati hanno anche vissuto il 30% più a lungo dei loro compagni di cucciolata. Questo è stato il vantaggio, dice Izpisúa Belmonte. Non uccidiamo il topo. Non generiamo tumori, ma abbiamo il nostro ringiovanimento.

Izpisúa Belmonte al lavoro. Christie Hemm Klok

Fontana della Giovinezza

Quando Izpisúa Belmonte pubblicò il suo rapporto sulla rivista Cell, descrivendo i topi ringiovaniti, ad alcuni sembrò che Ponce de Leon avesse finalmente individuato la fonte della giovinezza. Penso che il giornale di Izpisúa Belmonte abbia svegliato molte persone, afferma Michael West, CEO di AgeX, che sta perseguendo una tecnologia di inversione dell'invecchiamento simile. All'improvviso tutti i leader nella ricerca sull'invecchiamento hanno detto: 'Oh, mio ​​Dio, questo potrebbe funzionare nel corpo umano'.

Per l'Occidente, la tecnologia offre la prospettiva che gli esseri umani, come le salamandre, possano rigenerare i tessuti o danneggiare gli organi. Anche gli umani hanno questa capacità, quando ci stiamo formando per la prima volta, dice. Quindi se riusciamo a risvegliare quei percorsi... wow!

Per altri, tuttavia, l'evidenza del ringiovanimento è chiaramente nella sua infanzia. Jan Vijg, presidente del dipartimento di genetica dell'Albert Einstein College of Medicine di New York City, afferma che l'invecchiamento consiste in centinaia di processi diversi per i quali sono improbabili soluzioni semplici. Teoricamente, crede, la scienza può creare processi così potenti da poter scavalcare tutti gli altri. Ma aggiunge: Non lo sappiamo in questo momento.

Un dubbio ancora più ampio è se i cambiamenti epigenetici che Izpisúa Belmonte sta invertendo nel suo laboratorio siano davvero la causa dell'invecchiamento o solo un segno di esso, l'equivalente delle rughe nella pelle che invecchia. Se è così, il trattamento di Izpisúa Belmonte potrebbe essere come levigare le rughe, un effetto puramente cosmetico. Non abbiamo modo di sapere, e non ci sono davvero prove, che dica che la metilazione del DNA [sta] facendo invecchiare queste cellule, dice John Greally, un altro professore di Einstein. L'idea che se cambio quelle metilazioni del DNA, influenzerò l'invecchiamento, dice, ha bandiere rosse dappertutto.

Un'altra domanda fondamentale incombe sulle scoperte di Izpisúa Belmonte: mentre è riuscito a ringiovanire i topi con progeria, non lo ha fatto in animali normali di età. La progeria è una malattia dovuta a una singola mutazione del DNA. L'invecchiamento naturale è molto più complesso, afferma Vittorio Sebastiano, assistente professore presso lo Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. La tecnica di ringiovanimento funzionerebbe negli animali invecchiati naturalmente e nelle cellule umane? Dice che la ricerca di Izpisúa Belmonte finora lascia senza risposta questa domanda cruciale.

Il team di Izpisúa Belmonte sta lavorando per rispondere. Sono in corso esperimenti per ringiovanire i topi normali. Ma poiché i topi normali vivono fino a due anni e mezzo, mentre quelli con progeria vivono tre mesi, le prove richiedono più tempo per essere raccolte. E se dobbiamo modificare una qualsiasi condizione sperimentale, dice Reddy, allora l'intero ciclo dovrà essere ripetuto.

Età di modifica

Il ringiovanimento all'ingrosso, quindi, è ancora lontano, se mai arriverà. Ma nel giro di pochi anni potrebbero essere disponibili versioni più limitate, mirate a determinate malattie dell'invecchiamento.

Se i fattori Yamanaka sono come un fucile a dispersione che cancella tutti i segni epigenetici associati all'invecchiamento, le tecniche ora sviluppate alla Salk e in altri laboratori sono più simili a fucili da cecchino. L'obiettivo è consentire ai ricercatori di spegnere un gene specifico che causa una malattia o di attivare un altro gene che può alleviarlo.

Il laboratorio di Izpisúa Belmonte al Salk Institute. Christie Hemm Klok

Hsin-Kai Liao e Fumiyuki Hatanaka hanno trascorso quattro anni nel laboratorio di Izpisúa Belmonte adattando CRISPR-Cas9, il famoso sistema di editing del DNA, per fungere invece da manopola di controllo del volume. Mentre il CRISPR originale consente ai ricercatori di eliminare un gene indesiderato, lo strumento adattato consente loro di lasciare intatto il codice genetico ma di determinare se un gene è attivato o disattivato.

Il laboratorio ha testato questo strumento su topi con distrofia muscolare, privi di un gene cruciale per il mantenimento dei muscoli. Utilizzando l'editor dell'epigenoma, i ricercatori hanno aumentato la produzione di un altro gene che può svolgere un ruolo sostitutivo. I topi che hanno trattato hanno ottenuto risultati migliori nei test di presa e i loro muscoli erano diventati molto più grandi, ricorda Liao.

Un altro risultato di questo tipo è venuto da oltre il campus di Salk, presso l'Università della California, a Irvine. Il ricercatore Marcelo Wood afferma che l'attivazione di un singolo gene nei topi anziani migliora la loro memoria in un test che coinvolge oggetti in movimento. Abbiamo ripristinato la funzione della memoria a lungo termine in quegli animali, afferma Wood, che ha pubblicato i risultati su Nature Communications. Dopo che un singolo blocco epigenetico è stato rimosso, dice Wood, i geni della memoria si attivano tutti. Ora quell'animale codifica perfettamente quell'informazione direttamente nella memoria a lungo termine.

Penso che tornare indietro nel tempo sia un modo appropriato per spiegarlo.

Allo stesso modo, i ricercatori della Duke University hanno sviluppato una tecnica di editing epigenetico (non ancora testata sugli animali) per abbassare il volume di un gene implicato nel morbo di Parkinson. Un altro team di Duke ha abbassato i livelli di colesterolo nei topi disattivando un gene che lo regola. Lo stesso laboratorio di Izpisúa Belmonte, oltre a sperimentare la distrofia muscolare, ha lavorato per annullare i sintomi del diabete, delle malattie renali e della perdita della cartilagine ossea, il tutto utilizzando metodi simili.

È probabile che i primi test umani di queste tecniche avvengano nei prossimi anni. Due aziende che perseguono la tecnologia sono AgeX e Turn Biotechnologies, una startup cofondata da Sebastiano di Stanford. AgeX, afferma West, il suo CEO, sta cercando di prendere di mira i tessuti del cuore, mentre Turn, secondo Sebastiano, inizierà cercando l'autorizzazione normativa per testare i trattamenti per l'osteoartrite e la perdita muscolare legata all'invecchiamento.

Nel frattempo GenuCure, un'azienda biotecnologica fondata da Ilir Dubova, ex ricercatrice del Salk, sta raccogliendo fondi per perseguire un'idea per il ringiovanimento della cartilagine. L'azienda ha un cocktail, dice Dubova, che verrà iniettato nella capsula del ginocchio delle persone con osteoartrite, forse una o due volte l'anno. Tale trattamento potrebbe sostituire costosi interventi chirurgici di sostituzione del ginocchio.

Dopo l'iniezione, questi... geni che sono stati silenziati a causa dell'invecchiamento si sarebbero attivati, grazie alla nostra stregoneria, e avrebbero avviato il processo di ringiovanimento del tessuto, dice Dubova. Penso che tornare indietro nel tempo sia un modo appropriato per spiegarlo.

Erika Hayasaki è Alicia Patterson Fellow in scienze e reportage ambientale.

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