Prove ed errori sui farmaci

A marzo, Harper's rivista, di solito di classe, bohémien e affidabile, ben scritta e riportata, è diventata una scimmia. La venerabile rivista ha pubblicato un resoconto di studi clinici sui farmaci che era più funesto (e più fantastico) di quello dipinto da John le Carré nel suo romanzo del 2000 Il giardiniere costante , dove le aziende farmaceutiche e i governi si uniscono in modo omicida per nascondere la verità su un farmaco sperimentale.

Il Harper's la storia, Out of Control, di Celia Farber, è un documento straordinario, surriscaldato. Farber è un polemista, noto per aver avanzato l'ipotesi Duesberg: l'argomento, proposto dall'Università della California, Berkeley, dal virologo Peter Duesberg, che l'HIV non causa l'AIDS. Invece, come scrive Farber in Harper's Potrebbe benissimo essere che l'HIV sia un innocuo virus passeggero che infetta una piccola percentuale della popolazione e si diffonde principalmente da madre a figlio. Come Duesberg, Farber crede che negli Stati Uniti e in Europa i malati di AIDS si siano avvelenati: molti casi di AIDS sono la conseguenza di un uso pesante di droghe, sia ricreative (popper, cocaina, metanfetamine, ecc.) che mediche (AZT, ecc. ). In Africa, sostiene, l'AIDS è una sorta di gioco di fiducia giocato dalle aziende farmaceutiche e dai governi nazionali: offre acriticamente la posizione di Duesberg secondo cui l'AIDS in Africa è meglio inteso come un termine generico per una serie di vecchie malattie, precedentemente conosciute con altri nomi , che... non comandano alti tassi di aiuti internazionali. Duesberg (e, presumiamo, Farber) ritiene di conseguenza che tutto i farmaci anti-HIV sono finzioni velenose promosse da ricercatori, dirigenti e attivisti egoisti: se le terapie tossiche per l'AIDS venissero interrotte, dice [Duesberg], migliaia di vite potrebbero essere salvate praticamente da un giorno all'altro.

Questa storia faceva parte del nostro numero di maggio 2006

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Naturalmente, l'evidenza epidemiologica non supporta l'ipotesi Duesberg. La maggior parte dei virologi, e quasi tutti i ricercatori sull'AIDS, accettano che l'HIV causi l'AIDS. Le opinioni di Farber sui farmaci per l'HIV e l'AIDS sembrano politiche, informate da una serie idiosincratica di antipatie: degli attivisti dell'AIDS, delle grandi imprese, delle droghe farmaceutiche e ricreative e di qualcosa chiamato il complesso medico-scientifico.

L'attacco di Farber a quella che lei chiama la teoria dell'HIV dell'AIDS non è nuova: ha scritto con approvazione di Duesberg dalla fine degli anni '80. Ciò che è nuovo in Out of Control è la sua critica a uno studio sui farmaci per l'HIV, chiamato HIVNET 012, che ha avuto luogo a Kampala, in Uganda, alla fine degli anni '90. Solo come le sperimentazioni sui farmaci nel mondo povero dovrebbero essere gestite è una questione reale e di grande attualità. Lo stesso mese che Harper's scatenato Farber, Cablata rivista ha pubblicato A Nation of Guinea Pigs, una storia di Jennifer Kahn che affronta l'esternalizzazione delle sperimentazioni sui farmaci in India. Le rappresentazioni di ricerche mediche corrotte o dubbie sono diventate improvvisamente un genere mediatico, che attinge alla sfiducia popolare nei confronti delle motivazioni e dei metodi delle aziende farmaceutiche (una psicologia che lo scrittore scientifico Jon Cohen ha soprannominato farmacoia).

HIVNET 012, finanziato dal National Institutes of Health, ha scoperto che un regime breve ed economico di un farmaco chiamato nevirapina - un'iniezione per una madre all'inizio del travaglio e uno per il suo bambino poco dopo la nascita - potrebbe ridurre drasticamente i tassi di maternità -trasmissione del virus al bambino. Ma da allora i problemi con HIVNET 012 sono venuti alla luce: audit e revisioni hanno scoperto che la tenuta dei registri era sciatta e gli eventi avversi sono stati sottostimati dagli investigatori dello studio. Farber ritiene che questi fallimenti suggeriscano una cospirazione per promuovere farmaci tossici.

Per screditare ulteriormente l'HIVNET 012 e sostenere la sua tesi secondo cui i farmaci anti-HIV sono mortali, Farber racconta anche la storia di Joyce Ann Hafford, una madre incinta sieropositiva nel Tennessee, che nel 2003 è entrata in un altro studio farmacologico chiamato PACTG 1022, progettato per testare farmaci anti-HIV su donne in gravidanza. Durante l'assunzione di nevirapina in combinazione con altri farmaci e per un tempo più lungo rispetto ai soggetti HIVNET 012, Hafford ha sviluppato sintomi terribili, tra cui eruzioni cutanee, nausea, dolore e problemi respiratori. Morì subito dopo il parto, probabilmente per tossicità da farmaci. Farber afferma che il processo non è stato etico, che la nevirapina è inaccettabilmente pericolosa e inutile, e che Hafford non ha mai avuto l'AIDS, o qualcosa anche sulla scala diagnostica dell'AIDS. Insinua che Hafford probabilmente non era nemmeno sieropositivo.

La sperimentazione clinica a cui si è arruolata Joyce Ann Hafford fatto trovano che la nevirapina abbia una tossicità maggiore del previsto se usata in combinazione con altri farmaci in un particolare regime. Questi risultati sono stati riportati e pubblicati e hanno portato a una revisione delle linee guida della Federal Drug Administration per l'uso del farmaco. La morte di Hafford, in cui la nevirapina era quasi certamente una concausa, è stata una tragedia. Non ne consegue, tuttavia, che i rischi della nevirapina supereranno sempre i benefici, o che il farmaco non sia mai un buon trattamento. L'HIV è un virus potenzialmente fatale e alcuni dei trattamenti in grado di tenerlo sotto controllo hanno effetti collaterali pericolosi (come è vero anche per alcuni regimi antitumorali, come la chemioterapia). Va inoltre notato che l'affermazione di Farber secondo cui Hafford non aveva l'AIDS o non era sieropositivo non è suffragata.

Il trattamento di Farber per HIVNET 012 è ugualmente sprezzante. Scrive: Sebbene HIVNET sia stato progettato per essere uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di Fase III su 1.500 coppie madre/bambino, è finito per essere uno studio di Fase II senza placebo, né in doppio cieco né in singolo cieco. di 626 coppie madre/bambino. Sostiene che questo degrado degli standard si è verificato perché gli ugandesi sono stati corrotti dalla lucrosa promessa della ricerca sui farmaci per l'AIDS ed è scandalizzata che i risultati dello studio siano stati ricevuti con entusiasmo. Conclude, Con i risultati dello studio ora pubblicato in la lancetta , Boehringer [un'azienda farmaceutica tedesca]... ha insistito per ottenere l'approvazione della FDA per l'autorizzazione all'uso di nevira-pine nella prevenzione della trasmissione dell'HIV in gravidanza.

Di conseguenza, HIVNET ha portato alla morte di Joyce Ann Hafford.

La maggior parte di queste affermazioni sono false o fuorvianti. HIVNET 012 era , infatti, uno studio randomizzato, in singolo cieco di fase III, ovvero uno studio progettato principalmente per studiare l'efficacia di un nuovo farmaco (in questo caso, nevirapina), in cui i pazienti ricevono in modo casuale il nuovo farmaco o il trattamento standard per una malattia (qui, AZT). Non era in doppio cieco, perché le procedure di somministrazione del farmaco erano diverse nei due rami dello studio; ma mentre gli studi di fase III sono, idealmente, in doppio cieco, la FDA non richiede assolutamente che lo siano. Allo stesso modo, i placebo, sebbene desiderabili, non sono strettamente necessari per ottenere risultati di prova scientificamente validi. Nel caso dell'HIVNET 012, i medici ospedalieri si sono opposti alla somministrazione di placebo ai pazienti, consentendo all'AZT di prendere il loro posto per scopi di controllo: volevano fornire cure ai malati.

Ma HIVNET 012 era certamente imperfetto; Lo stesso NIH lo riconosce. Nel 2004, l'agenzia ha quindi richiesto una valutazione dei risultati della sperimentazione all'Institute of Medicine (IOM), un organismo indipendente e quasi accademico che fornisce consulenza ad agenzie governative e ricercatori. L'OIM ha concluso che le conclusioni di HIVNET 012 erano valide. Ha convenuto che i file degli investigatori erano stati disordinati (in parte perché l'ospedale di Kampala si era allagato durante le indagini) e che alcuni eventi avversi non erano stati segnalati (sia nei pazienti che assumevano nevirapina che in quelli che assumevano AZT). Ma l'OIM ha stabilito che i dati sui tassi di infezione da HIV e sulla sopravvivenza indicavano il beneficio del regime nevira-pino per i neonati.

In ogni caso, i difetti di HIVNET 012 non sono rilevanti. Almeno altri cinque studi hanno ora confermato la sicurezza e i benefici del farmaco. In effetti, come ha scritto di recente un gruppo di rinomati esperti di AIDS, tra cui Robert Gallo, il co-scopritore del virus HIV, in risposta all'articolo di Farber, non è stato registrato un singolo evento potenzialmente letale correlato alla nevirapina a breve termine nella madre o nel bambino in decine di migliaia di tali usi in tutto il mondo. In definitiva, le affermazioni di Farber sono distorte dalle sue ipotesi. Per qualcuno che crede che l'HIV sia benigno, quale sarebbe un? Buono farmaco o sperimentazione anti-HIV?

di Jennifer Kahn Cablata La storia pone domande diverse e di difficile risposta sulle sperimentazioni cliniche nel mondo povero. Il suo resoconto delle sperimentazioni sui farmaci in India si abbandona a una sorta di eccesso: afferma che l'India, il brillante centro del lavoro in outsourcing, si stava posizionando in un ruolo recentemente redditizio: cavia per il mondo. Ma il pezzo di Kahn è davvero stimolante. Descrive il profilo di un tranquillo medico di nome S. P. Kalantri che lavora a Sevagram, una città nel centro dell'India, per chiedersi se gli studi clinici nel mondo povero siano inevitabilmente compromessi moralmente.

Kalantri spiega che lui e il suo ospedale stanno ricevendo un numero crescente di richieste da aziende farmaceutiche alla ricerca di siti di test per farmaci nelle loro pipeline di sviluppo. Da un lato, osserva, i pazienti impoveriti che si iscrivono a questi studi possono ricevere una manna dall'assistenza sanitaria, compresi esami fisici regolari e l'accesso ai farmaci che possono aiutarli. Ma il problema, dice Kalantri, è che i pazienti sono spesso piuttosto passivi e tendono a non mettere in discussione le raccomandazioni dei loro medici, rendendo più difficile garantire il consenso informato e non forzato. E purtroppo, i farmaci testati in India spesso hanno poca rilevanza per i problemi medici più urgenti dei loro destinatari. Ad esempio, l'ospedale di -Kalantri è attualmente parte di uno studio per determinare se un farmaco chiamato Aggrenox può aiutare a prevenire il secondo ictus. Probabilmente, molte altre potenziali terapie sarebbero più utili per la gente di Sevagram. E anche quelli che sono utili possono rivelarsi troppo costosi per loro.

In A Nation of Guinea Pigs, Kahn teme che i pagamenti a ospedali e medici, che dovrebbero coprire i costi di gestione e supervisione di un processo, a volte servano come tangenti, incoraggiando la sperimentazione umana impropria. Si chiede se i processi in aree remote ricevano una supervisione adeguata, dal governo indiano o da istituzioni straniere. (In effetti, le sperimentazioni farmaceutiche che non ricevono finanziamenti governativi sono supervisionate da comitati di revisione istituzionali commerciali, che sono pagati dalle società che dovrebbero monitorare - un evidente conflitto di interessi.) Kahn non dimostra illeciti o scandali specifici. Ma lei spiega chiaramente gli incentivi perversi che potrebbe incoraggiare comportamenti non etici.

Ci sono, tuttavia, argomenti medici, scientifici ed economici molto forti per condurre sperimentazioni cliniche nel mondo povero. I farmaci testati potrebbero essere destinati alla popolazione che li testa; le sperimentazioni potrebbero beneficiare della diversità genetica; oppure le sperimentazioni, di solito la parte più costosa del processo di sviluppo del farmaco, potrebbero essere più economiche. Dato che gli studi clinici volere essere condotta nel mondo povero, quale sarebbe un sistema migliore?

I requisiti etici per la ricerca umana sono stati stabiliti da accordi internazionali come la dichiarazione di Helsinki del 1964. Includono varie regole di buon senso: ad esempio, i medici dovrebbero considerare la salute e il benessere dei soggetti al di sopra di altre considerazioni; eventuali effetti avversi che si verificano nel corso di uno studio devono essere scrupolosamente monitorati, segnalati e trattati; i ricercatori devono comunicare pienamente i potenziali rischi e benefici; e i soggetti non devono essere costretti a partecipare. Soprattutto, i soggetti di una sperimentazione dovrebbero beneficiare personalmente dei risultati della ricerca (cioè, non dovrebbero essere indotti a partecipare a una sperimentazione per motivi esclusivamente economici).

Ma sorgono ovvie difficoltà nell'interpretare questi principi e nell'applicarli in contesti impoveriti. Un dilemma comune è: che cosa costituisce un incentivo eccessivo? Se i ricercatori pagano il trasporto e il pranzo dei loro soggetti, o li rimborsano per aver saltato un giorno di lavoro, è una tangente? E se offrono pagamenti diretti?

Il consenso informato è particolarmente sfuggente nei luoghi in cui i pazienti non sono ben istruiti e dove l'autorità dei medici incombe. Gli accordi di consenso informato sono documenti lunghi e burocratici. Un recente miglioramento consiste nell'integrare i documenti con ausili visivi e richiedere ai pazienti di rispondere a un breve quiz per assicurarsi di aver veramente compreso la natura e i termini della transazione. È importante che i pazienti comprendano che possono lasciare il processo ogni volta che lo desiderano e non saranno né puniti né perderanno le cure mediche di base.

Tra le domande più fastidiose c'è: chi dovrebbe supervisionare le persone che sovrintendono alle sperimentazioni cliniche? Al NIH, dove HIVNET 012 ha gettato una lunga ombra, c'è un crescente interesse nel sostenere il lavoro dei comitati etici locali. Ma i gruppi locali spesso mancano della formazione e delle risorse per fare molto. Uno studio, che appare nel numero di marzo-aprile di IRB: Etica e ricerca umana , suggerisce che molti gruppi africani sono suscettibili di influenza e hanno competenze limitate.

Una serie di iniziative promettenti, sponsorizzate da organismi internazionali come l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), possono aiutare questi gruppi a rafforzarsi. L'OMS sta finanziando progetti che insegnano l'etica e forniscono infrastrutture. Sembra sensato: le istituzioni pubbliche e private americane ed europee non possono fornire la supervisione necessaria per le sperimentazioni cliniche etiche nel mondo povero, in particolare quando sono coinvolte aziende farmaceutiche americane ed europee.

Letti insieme, i pezzi di Farber e Kahn, apparentemente così diversi, disturbano. Sebbene la visione maligna di Farber degli studi clinici sia ovviamente sconvolta, ci ricorda che gli studi clinici non sono privi di rischi per i loro soggetti. Kahn drammatizza un altro fatto scomodo: quella disparità economica tra ricercatori e soggetti nella ricerca umana crea possibilità di abuso e coercizione, possibilità che non sappiamo davvero come gestire. Considerate insieme, queste realtà potrebbero non giustificare la farmacoia, ma la spiegano.

Fuori controllo
di Celia Farber
Harper's , marzo 2006

una nazione di
Porcellini d'India
di Jennifer Kahn
Cablata , marzo 2006

Amanda Schaffer scrive di scienza e medicina per Slate.

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