Produzione di dopamina nel cervello con la terapia genica

I pazienti di Parkinson che assumono il farmaco levodopa, o L-dopa, sono inevitabilmente delusi. In un primo momento, durante un periodo di luna di miele, i loro sintomi (che includono tremori e problemi di equilibrio) vengono tenuti sotto controllo. Ma nel tempo il farmaco diventa meno efficace. Potrebbero anche aver bisogno di dosi ultra elevate e alcuni iniziano a trascorrere ore al giorno in uno stato di paralisi quasi congelata.

Un'azienda biotecnologica chiamata Voyager Therapeutics ora pensa di poter estendere gli effetti della L-dopa utilizzando un approccio sorprendente: la terapia genica. L'azienda, con sede a Cambridge, nel Massachusetts, sta testando l'idea nei pazienti di Parkinson che hanno accettato di sottoporsi a un intervento chirurgico al cervello e a un'iniezione di nuovo DNA.

Illustrazione di Sergio Membrillas

Il morbo di Parkinson si verifica quando i neuroni produttori di dopamina nel cervello iniziano a morire, causando sintomi di movimento che affliggono il campione di boxe Muhammad Ali e l'attore Michael J. Fox, la cui fondazione di beneficenza ha contribuito a finanziare lo sviluppo del trattamento sperimentale di Voyager.

La causa del Parkinson non è ben compresa, ma il motivo per cui il farmaco svanisce. È perché il cervello inizia anche a perdere un enzima noto come L-amminoacido decarbossilasi aromatico, o AADC, necessario per convertire la L-dopa in dopamina.

La strategia di Voyager, che ha iniziato a provare sui pazienti in un piccolo studio, consiste nell'iniettare nel cervello virus che trasportano il gene per l'AADC, un approccio che ritiene possa far tornare indietro le lancette del tempo in modo che la L-dopa ricominci a funzionare nei pazienti con Parkinson avanzato come lo ha fatto nei loro periodi di luna di miele.

I video dei pazienti prima e dopo l'assunzione di L-Dopa rendono ovvio il motivo per cui vorrebbero che il farmaco funzionasse a una dose più bassa. Nello stato 'off', le persone si muovono al rallentatore. Toccarsi il naso richiede uno sforzo. In uno stato 'acceso', quando il farmaco funziona, sono traballanti, ma non così gravemente disabili.

All'inizio si comportano bene, ma poi rispondono in modo molto irregolare alla L-dopa, afferma Krystof Bankiewicz, lo scienziato dell'Università della California che ha ideato il piano di terapia genica ed è cofondatore di Voyager. Questa prova serve a ripristinare l'enzima e consentire loro di essere risvegliati, o 'accesi', per un periodo di tempo più lungo.

Krystof Bankiewicz, cofondatore di Voyager Therapeutics, ha iniziato a lavorare sull'utilizzo della terapia genica per il Parkinson 30 anni fa.

La Voyager è stata costituita nel 2013 e successivamente è diventata pubblica, raccogliendo circa 86 milioni di dollari. L'azienda fa parte di un'ondata di biotecnologie che hanno saputo raccogliere fondi per la terapia genica, una tecnologia che sta cominciando a dare i suoi frutti: dopo tre decenni di ricerca, alcuni prodotti stanno arrivando sul mercato.

A differenza degli studi sui farmaci convenzionali, quelli che coinvolgono la terapia genica spesso hanno aspettative molto alte che il trattamento funzionerà. Questo perché corregge gli errori del DNA per i quali sono note le esatte conseguenze biologiche. Genzyme, un'unità del produttore farmaceutico europeo Sanofi, ha pagato alla Voyager 65 milioni di dollari e ne ha promesso centinaia di milioni in più per vendere tutti i trattamenti che sviluppa in Europa e in Asia.

Stiamo lavorando con 60 anni di farmacologia della dopamina, afferma Steven Paul, CEO di Voyager ed ex dirigente del gigante della droga Eli Lilly. Se riuscissimo a portare il gene nel tessuto giusto al momento giusto, sarebbe sorprendente se non funzionasse.

Ma quelli sono grandi se. In effetti, il concetto per la terapia genica del Parkinson risale al 1986, quando Bankiewicz stabilì per la prima volta che una quantità insufficiente di AADC era il motivo per cui la L-Dopa smette di funzionare. Pensava che la terapia genica potesse essere un modo per risolvere il problema, ma è stato solo 20 anni dopo che è stato in grado di testare l'idea in 10 pazienti, in uno studio condotto dall'UCSF.

In quel processo, dice Bankiewicz, la consegna del gene non ha avuto il successo previsto. Non abbastanza cellule cerebrali sono state aggiornate con la nuova informazione genetica, che viene trasportata in esse da virus iniettati nel cervello. I pazienti sembravano migliorare, ma non di molto.

Anche se il trattamento non ha funzionato come previsto, quel primo studio ha evidenziato un vantaggio che l'approccio di Voyager ha rispetto ad altri. È possibile contrassegnare l'AADC con un marcatore chimico, in modo che i medici possano effettivamente vederlo funzionare all'interno del cervello dei pazienti. In effetti, la produzione in corso dell'enzima che produce la dopamina è ancora visibile nel cervello dei pazienti con UCSF diversi anni dopo.

È possibile contrassegnare l'AADC con un marcatore chimico, in modo che i medici possano effettivamente vederlo funzionare all'interno del cervello dei pazienti.

In alcuni studi precedenti sulla terapia genica, al contrario, i medici hanno dovuto aspettare fino alla morte dei pazienti per scoprire se il trattamento era stato somministrato correttamente. Questo è un trattamento unico, dice Paul. E anatomicamente, ci dice se l'abbiamo trovato nel posto giusto.

Un nuovo studio in corso, questo condotto da Voyager, è progettato per ottenere livelli di DNA molto più elevati nel cervello dei pazienti nella speranza di ottenere risultati migliori. Per fare ciò, Bankiewicz ha sviluppato un sistema per iniettare le particelle virali cariche di geni attraverso tubi pressurizzati mentre un paziente giace all'interno di uno scanner MRI. In questo modo, il chirurgo può vedere il putamen, la regione del cervello in cui dovrebbe finire il DNA, e assicurarsi che sia coperto dal trattamento.

Ci sono altre terapie geniche per il morbo di Parkinson in programma o in fase di test. Uno studio sviluppato presso il National Institutes of Health cerca di aggiungere un fattore di crescita e rigenerare le cellule. Una società europea, Oxford BioMedica, sta cercando di sostituire la dopamina.

Complessivamente, a partire da quest'anno, c'erano 48 studi clinici in corso di sostituzione di geni o cellule nel cervello e nel sistema nervoso, secondo l'Alliance for Regenerative Medicine, un gruppo commerciale. Il sistema nervoso è il quarto bersaglio più comune per questo stile di trattamento sperimentale, dopo il cancro, le malattie cardiache e le infezioni.

Lo staff di Voyager è entusiasta di un partecipante allo studio che chiamano il paziente numero 6, che stanno seguendo da diversi mesi, da quando ha ricevuto il trattamento. Prima della terapia genica, assumeva un'alta dose di L-dopa ma trascorreva comunque sei ore al giorno in uno stato di riposo. Ora è assente solo due ore al giorno e prende meno droga.

Quel paziente ha ricevuto la dose più alta di DNA mai vista, coprendo la più grande area del cervello. Questo fa parte di ciò che fa pensare alla Voyager che dosi più elevate dovrebbero rivelarsi efficaci. Credo che il precedente fallimento degli studi di terapia genica nel Parkinson fosse dovuto a un parto non ottimale, afferma Bankiewicz.

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