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Potenziale trattamento per la sindrome di Down
È stato dimostrato che i farmaci che potenziano il messaggero chimico noradrenalina nel cervello alleviano i problemi cognitivi nei topi progettati per rispecchiare la sindrome di Down. I risultati, pubblicati oggi sulla rivista Scienza Medicina traslazionale , suggeriscono un nuovo approccio al trattamento del disturbo. Diversi farmaci esistenti possono potenziare la sostanza chimica o imitarne gli effetti, sebbene nessuno sia ancora stato testato in pazienti con sindrome di Down.
Messaggero chimico: Le persone con sindrome di Down hanno una duplicazione del cromosoma 21. I farmaci che potenziano il messaggero chimico noradrenalina potrebbero alleviare alcuni dei problemi cognitivi che derivano da questa anomalia.
La ricerca riflette anche una crescente comprensione dei sistemi cerebrali che sono alla base dei problemi cognitivi nelle persone con sindrome di Down e metodi migliori per sviluppare potenziali trattamenti.
La sindrome di Down, che colpisce ogni anno 5.000 bambini negli Stati Uniti, deriva dalla duplicazione di un segmento del cromosoma 21. Le persone con il disturbo hanno capacità cognitive inferiori al normale e quasi tutti sviluppano segni di Alzheimer entro la mezza età. Sebbene attualmente non esistano trattamenti per i deficit cognitivi della sindrome di Down, recenti ricerche su modelli animali del disturbo hanno portato alla luce una manciata di candidati.
Questo è uno dei numerosi potenziali approcci identificati negli ultimi due anni che suggeriscono che piccole molecole, o anche farmaci approvati, possono essere utilizzati per avere un impatto positivo sulla funzione cognitiva nella sindrome di Down, afferma Roger Reeves , uno scienziato della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora, che non è stato coinvolto nel nuovo studio.
Al centro di questa ricerca c'è un ceppo di topi con una duplicazione di un segmento del cromosoma 16 che imita la genetica della malattia umana: la regione contiene più di 100 geni analoghi a quelli colpiti dalla duplicazione del cromosoma 21 umano e il gli animali mostrano alcune delle stesse anomalie cerebrali. Ad esempio, i topi hanno gravi deficit nell'ippocampo, un'area del cervello vitale per l'apprendimento e la memoria. Questi aspetti sono anche compromessi negli esseri umani con sindrome di Down.
Le nuove scoperte aiutano a identificare i disturbi neurologici causati dalla sindrome di Down e mostrano che i trattamenti farmacologici possono aiutare ad alleviare gli effetti di questi disturbi. Secondo la ricerca, gli animali hanno segni di grave degenerazione in una parte del cervello chiamata locus coeruleus, che fornisce il messaggero chimico noradrenalina all'ippocampo. Si ritiene che la noradrenalina aiuti l'ippocampo a integrare diverse informazioni, come l'input di navigazione e sensoriale, afferma Ahmad Salehi , uno scienziato di Stanford e autore principale del documento.
I mouse modificati hanno problemi con le attività di memoria che richiedono questo tipo di integrazione. Ad esempio, i ricercatori hanno insegnato sia ai topi normali che a quelli ingegnerizzati a temere un particolare tono associandolo a una scossa elettrica. Entrambi i topi si sono congelati quando hanno sentito il tono, ma anche i topi normali si sono congelati quando sono stati messi nella scatola che hanno imparato ad associare al tono e allo shock, un fenomeno chiamato apprendimento contestuale. I topi mutanti hanno fallito questo test e i bambini con sindrome di Down hanno un deficit simile, afferma Salehi. Se chiedi a un bambino [con sindrome di Down] di entrare in una stanza da una porta e trovare un giocattolo, basato su un segnale come il colore, possono trovarlo, dice. Ma se cambi la porta in cui entrano e non dai loro un segnale, impiegano molto più tempo a trovare il giocattolo.
Salehi e collaboratori hanno scoperto che questi problemi potrebbero essere invertiti nei topi somministrando loro un farmaco, l-treo-diidrossifenilserina (l-DOPS), che viene convertito in noradrenalina nel cervello. Nel giro di poche ore, dopo il trattamento, non c'era differenza [in termini di prestazioni] tra topi normali e [modificati geneticamente], afferma Salehi. Gli effetti sono svaniti quando i livelli di noradrenalina sono diminuiti.
Un secondo farmaco, lo xamoterolo, che attiva uno specifico sottoinsieme di recettori per la noradrenalina, ha avuto lo stesso effetto. Tuttavia, lo xamoterolo ha effetti collaterali indesiderati: è uno stimolante cardiaco attualmente utilizzato per trattare l'insufficienza cardiaca, il che lo rende un candidato improbabile per un farmaco per la sindrome di Down.
L-DOPS è stato originariamente sviluppato in Giappone come potenziale terapia per il morbo di Parkinson. È già venduto in Asia per il trattamento dell'ipotensione ortostatica ed è attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici negli Stati Uniti per ipotensione ortostatica, fibromialgia e disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Sono disponibili anche farmaci che potenziano l'attività della noradrenalina bloccandone la ricaptazione, inclusa l'atomoxetina (Strattera), che è approvata per il trattamento dell'ADHD. Salehi ora prevede di testare quel farmaco sui topi.
I farmaci norepinefrina non sono i primi a mostrare risultati promettenti per il trattamento dei problemi cognitivi della sindrome di Down. Ad esempio, la memantina, un farmaco attualmente utilizzato per trattare il morbo di Alzheimer, migliora anche la funzione cognitiva nei modelli animali della sindrome di Down. Attualmente è in corso una sperimentazione clinica del farmaco nelle persone con il disturbo. Piccoli studi su un secondo farmaco per l'Alzheimer, donepezil (Aricept), hanno mostrato risultati contrastanti nelle persone con sindrome di Down.
La sindrome di Down è una malattia genetica molto complessa, afferma Frances Wiseman, scienziata dell'University College di Londra che ha scritto un commento che accompagna l'articolo. Pertanto è probabile che sarà necessaria una combinazione di terapie per trattare diversi aspetti dell'apprendimento e della memoria.
Gli esperti affermano che condurre ampi studi clinici su questi farmaci sarà una sfida: gli scienziati devono sviluppare modi affidabili per misurare il miglioramento nei tipi di apprendimento e memoria che sono più colpiti dal disturbo, e quindi reclutare abbastanza persone dalla relativamente piccola popolazione con sindrome di Down fornire il potere statistico per rilevare un miglioramento. Salehi mette in guardia i genitori dal provare questi farmaci prima che siano stati testati in ampi studi clinici controllati con placebo. Solo perché un farmaco funziona sui topi non garantisce gli stessi effetti sugli esseri umani, dice.
I ricercatori attribuiscono i recenti progressi a una crescente comprensione dei meccanismi alla base del disturbo. La capacità di studiare la neurofisiologia almeno nel cervello animale sta diventando molto più sofisticata, afferma Carlo Epstein , medico e scienziato presso l'Università della California, San Francisco. Epstein afferma che ci sono stati grandi miglioramenti nella capacità dei ricercatori di esaminare sistemi specifici e come funzionano e cosa potrebbe essere utile in quei sistemi.
Le nuove scoperte potrebbero essere rilevanti anche per il morbo di Alzheimer. I pazienti con Alzheimer mostrano anche danni nel locus coeruleus e praticamente tutti con la sindrome di Down sviluppano le placche e i grovigli nel cervello che caratterizzano l'Alzheimer. Ad oggi, poche persone hanno studiato gli effetti di farmaci come l-DOPS sui malati di Alzheimer, afferma Paolo Aisen , medico e scienziato dell'Università della California, San Diego, direttore dell'Alzheimer's Disease Cooperative Study e uno degli autori dello studio attuale. Questo studio suggerisce che dobbiamo esplorare ulteriormente questa strategia.