Pillola amara della medicina personalizzata

Se non fosse per la grande variabilità tra gli individui, osservava il medico del XIX secolo William Osler, la medicina potrebbe anche essere una scienza e non un'arte. Ci sarà sempre spazio per l'arte in medicina, ma l'avvento di diagnosi e cure basate sulla conoscenza molecolare delle malattie sta spostando decisamente l'equazione verso la scienza. Quasi dal momento in cui il Progetto Genoma Umano ha completato la sua bozza di sequenza nel 2000, l'intima conoscenza genetica che ha conferito è stata accompagnata dalle promesse di una potente forma di medicina personalizzata. I visionari parlano di persone che portano le loro intere sequenze genetiche su CD personalizzati, di medicine adattate ad arte alle anatomie individuali e di test diagnostici che predicono chi probabilmente risponderà a un particolare medicinale, chi probabilmente reagirà male e chi difficilmente ne trarrà beneficio affatto.

Armati di dettagli sulla variazione individuale, i biologi potrebbero analizzare i pazienti in sottogruppi e prevedere quale potrebbe avere una forma aggressiva o indolente di una malattia e quale risponderebbe a un farmaco piuttosto che a un altro. Allen D. Roses della GlaxoSmithKline e della Duke University School of Medicine ha previsto che questo approccio, chiamato farmacogenetica, cambierà la pratica e l'economia della medicina, e i media popolari hanno raccolto e amplificato quel messaggio. Nel 2001 Settimana di lavoro ha salutato la medicina personalizzata come un'idea che ha catturato l'immaginazione dei futuristi biotecnologici e Newsweek ha suggerito che se la farmacogenetica funziona, i giorni di una terapia valida per tutti potrebbero portare al sanguinamento delle sanguisughe.

Questa storia faceva parte del nostro numero di febbraio 2003

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Ma al di sotto di quelle previsioni stravaganti e un po' ambiziose si nascondono importanti questioni scientifiche, economiche e sociali, a cominciare da una di fattibilità. David Altshuler, direttore del programma Medical and Population Genetics presso il Whitehead Institute del MIT e endocrinologo presso il Massachusetts General Hospital, sottolinea che la medicina personalizzata rimane un modello, un'ipotesi del modo in cui si evolverà l'assistenza medica. Il genoma darà potere a tutti i tipi di cose, ma non accadrà prima di 20 anni, dice. Lungo la strada, è probabile che la medicina personalizzata sollevi una serie di questioni spinose: la prima tra tutte è il paradosso che più la medicina è personalizzata, meno interessante è l'attività. Come hanno sottolineato numerosi osservatori, le grandi aziende farmaceutiche sono diventate dipendenti da farmaci di successo. Il targeting di un sottogruppo più piccolo di una popolazione di pazienti per definizione si concentra su un mercato più piccolo.

In teoria, un vantaggio economico della medicina personalizzata è che gli studi clinici potrebbero essere condotti in modo più efficiente e con maggiori possibilità di successo quando i ricercatori possono selezionare in modo così specifico i pazienti per i test. Ma quanto deve restringersi la torta dei potenziali pazienti prima che smetta di essere economicamente sostenibile? Inoltre, la medicina personalizzata non è priva di implicazioni sociali. Una tecnologia che identifica chi beneficerà di un nuovo trattamento identifica automaticamente chi non lo farò beneficio anche.

Ricercatori, venture capitalist ed economisti hanno rosicchiato queste domande e si sono chiesti come si evolverà effettivamente il campo della medicina personalizzata. Nonostante la scienza convincente, alcuni investitori ritengono che l'economia lasci ancora molto a desiderare, almeno a breve termine. Un venture capitalist che ha richiesto note di anonimato, La visione della medicina personalizzata è che andrai nello studio del tuo medico, ti pungerai un dito, lancerai una goccia di sangue e sarà messo in una macchina, proprio lì nell'ufficio- che ti dirà quale farmaco funzionerà per te. Ma non abbiamo visto molte aziende che hanno un modello di business praticabile in questo settore.

La vista dal laboratorio è diversa. I trattamenti che attualmente usiamo per curare la maggior parte dei pazienti sono gravemente inefficaci. Nel diabete di tipo 2, molte persone non rispondono, afferma Altshuler. Se fosse vero che potresti identificare dal 5 al 10 percento del mercato, identificarlo e trattarlo in modo controllato e perfezionato, penso che sarebbe una cosa meravigliosa e penso che potresti anche guadagnare con questo.

Strada dissestata

Date le incertezze, coloro che iniziano la strada della medicina personalizzata potrebbero imparare da Genentech, il pioniere delle biotecnologie a South San Francisco, CA, e dalla sua esperienza nella creazione di un farmaco contro il cancro chiamato Herceptin. Poche persone hanno fatto la connessione all'epoca, ma lo sviluppo di Herceptin - dalla scoperta di un marker di superficie sulle cellule del cancro al seno nel 1982 all'approvazione da parte della Food and Drug Administration degli Stati Uniti di un farmaco mirato a quel marker nel settembre 1998 - è un utile studio del rischi finanziari, problemi clinici, ramificazioni sociali e ricchi vantaggi della medicina personalizzata.

La caratteristica distintiva di ogni forma di medicina personalizzata è il suo biomarcatore, una sorta di impronta biologica che contraddistingue un sottoinsieme della popolazione dei pazienti. Herceptin si basa su una proteina marcatore che si trova sulla superficie delle cellule maligne. Chiamata neu quando fu scoperta per la prima volta dal gruppo di Robert Weinberg al MIT nel 1982 e più popolarmente conosciuta come Her-2 in seguito al suo isolamento indipendente nel 1985 dallo scienziato di Genentech Axel Ullrich, la molecola ascolta i segnali che dicono a una cellula di crescere e moltiplicarsi. Un gran numero di queste molecole recettoriali risulta essere presente in alcuni tumori al seno aggressivi perché il gene per il recettore è sovraespresso.

Già nel 1987 era diventato chiaro che solo il 25-30% delle donne con cancro al seno sovraesprimeva il gene Her-2 e poteva trarre beneficio da un farmaco che bloccasse il segnale di crescita. Ma nel 1990 gli scienziati della Genentech avevano sviluppato un farmaco che avrebbe bloccato la proteina Her-2 e, in teoria, avrebbe bloccato i segnali di crescita a una cellula cancerosa. Allora non ci pensavamo in termini di medicina individualizzata, afferma Debu Tripathy, un oncologo del Southwestern Medical Center dell'Università del Texas che ha partecipato ai primi test del farmaco presso l'Università della California, a San Francisco.

Gruppi Splinter

Il caso Herceptin offre molteplici lezioni di medicina personalizzata. Ma forse la più critica di quelle lezioni riguarda quella che si potrebbe chiamare la sociologia della diagnostica. Nonostante tutto il suo potere di aiutare i medici a mirare al trattamento, la precisione della genetica molecolare può facilmente generare un residuo di frustrazione medica. Cosa dici a qualcuno che non si qualifica per il farmaco? chiede Platner della National Breast Cancer Coalition. In questo senso, gli sviluppatori di medicina personalizzata possono inavvertitamente espropriare sottogruppi di pazienti. E poiché il suo potere di frazionare aumenta, la medicina personalizzata potrebbe avere l'effetto non intenzionale di creare molti frammenti di gruppi troppo piccoli per giustificare l'economia di un ulteriore sviluppo di farmaci. Un sostenitore dei pazienti dice: Il rovescio della medaglia è: che ne dici di qualcosa che è molto efficace, ma solo per l'uno percento della popolazione di pazienti? Sarà sviluppato?

Gli scienziati del National Human Genome Research Institute sono perfettamente consapevoli della possibilità di tali problemi. Il ruolo del governo è lavorare sui frammenti delle popolazioni di pazienti che il settore farmaceutico non raccoglierà, afferma un ricercatore del governo che ha partecipato allo sviluppo del piano quinquennale dell'istituto. Quelle discussioni sono ancora all'inizio, ma questa è già una preoccupazione, ed è un vero problema.

Un altro aspetto collaterale della medicina personalizzata è l'accuratezza dei test diagnostici. Ancora una volta, l'esempio di Herceptin offre una lezione cautelativa. Il primo test che è stato sviluppato per misurare lo stato di Her-2 di una donna identifica in genere dal 10 al 20 percento dei pazienti in modo errato, afferma Tripathy. In altre parole, la diagnosi era difficilmente definitiva e sia i falsi positivi che i falsi negativi causavano molta frustrazione tra i pazienti con cancro al seno. Lo scorso agosto la FDA ha approvato l'uso di un test genetico migliorato per determinare quali pazienti si qualificano per Herceptin. Il nuovo test è probabilmente un po' più accurato, afferma Tripathy. Ma in quella terra di nessuno tra statistiche ed emozioni umane, la vita di molti pazienti può essere sconvolta da diagnosi imprecise. Posso prevedere che ciò accada con molti farmaci, dove la diagnostica non dà una semplice risposta sì o no, dice Platner.

Promessa e pericolo

La storia di Herceptin offre un epilogo incoraggiante sullo sviluppo dei farmaci per il piccolo mercato. Le vendite annuali del farmaco sono iniziate modestamente a $ 188 milioni nel 1999. Ma le vendite sono aumentate costantemente fino a circa $ 346 milioni nel 2001 e Genentech ha abilmente commercializzato il farmaco e ne ha ampliato i possibili usi. Originariamente approvato per pazienti con il marcatore Her-2 che avevano sviluppato carcinoma mammario metastatico e non avevano risposto a tutte le altre forme di chemioterapia, Herceptin è stato testato come terapia supplementare dopo un intervento chirurgico per carcinoma mammario e nei casi di carcinoma ovarico e polmonare in cui Her-2 è sovraespresso.

Rituxan, un farmaco antitumorale sviluppato da IDEC Pharmaceuticals e commercializzato da Genentech, ha seguito un modello simile. La FDA ha approvato il farmaco nel 1997 per il linfoma non Hodgkin, un cancro che colpisce alcune cellule del sistema immunitario con un marcatore di superficie chiamato CD-20. Quel marcatore consente un attacco mirato alle cellule maligne. L'analisi genomica sta identificando i modelli di espressione genica che correlano con la progressione della malattia; tale analisi alla fine influenzerà le decisioni terapeutiche. Dalle vendite iniziali di $ 162,6 milioni nel 1998, il suo primo anno completo sul mercato, Rituxan ha collezionato vendite per $ 818,7 milioni nel 2001 ed era sulla buona strada per diventare un farmaco da un miliardo di dollari con un uso esteso entro la fine del 2002. Le cellule mirato nel linfoma non-Hodgkin può svolgere un ruolo in altre malattie, come la leucemia linfatica cronica e l'artrite reumatoide, quindi il mercato potrebbe estendersi ulteriormente.

Quindi i farmaci pionieristici della medicina personalizzata trasmettono messaggi sia di cautela che di promessa: cautela sull'effetto che i biomarcatori mirati possono avere su una popolazione di pazienti, nonché sul modo in cui la reazione di quei pazienti può a sua volta influenzare i test dei candidati ai farmaci e il pubblico percezione di un'azienda Prometti che una popolazione di pazienti può essere identificata e trattata con un farmaco mirato che offre una maggiore efficacia, così come che i non responsivi possano essere risparmiati dai danni di trattamenti tossici e inefficaci. E promette anche che anche un farmaco mirato a specifici biomarcatori può avere prospettive economicamente brillanti. Il trucco sarà capitalizzare la promessa senza lasciare indietro troppi pazienti senza diritti.

Per quanto irregolare e discontinuo sia stato il viaggio di Herceptin verso il mercato, funge da ispirazione per i professionisti della medicina personalizzata degli ultimi giorni. Sono sicuro che Genentech doveva lottare con la decisione di, se solo il 20-25 percento della popolazione risponde, come faremo a competere?' Dice Ginsburg di Millennium. Ma qualcuno doveva essere il primo, e penso che sia fantastico che l'abbiano fatto.

Nonostante le sfide economiche e le questioni sociali associate alla medicina personalizzata, il suo ruolo nel futuro dell'assistenza medica sembra tutt'altro che assicurato. Non solo la medicina personalizzata sta per accadere, sostiene Stephen Laderman, manager del dipartimento di diagnostica molecolare presso il Life Science Technologies Laboratory di Agilent Labs, a Palo Alto, in California, ma accadrà presto, in parte perché sempre più pazienti sono imparando a richiedere qualsiasi conoscenza che rafforzi le loro decisioni sul trattamento della malattia. Man mano che i pazienti apprendono di più sulle loro opzioni e i ricercatori imparano di più sulle specifiche molecolari delle malattie dei loro pazienti, la medicina personalizzata può ancora essere una pillola amara da ingoiare per molti, ma vale la pena prenderla come antidoto ai danni della malattia .

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