Pfizer può consegnare?

Non preoccuparti di menzionare la rivoluzione genomica in questi giorni nelle sale del tentacolare centro di ricerca e sviluppo di Pfizer a Groton, CT. Sì, gli scienziati dell'azienda riconosceranno che le ultime tecniche di genomica e proteomica sono interessanti e occasionalmente utili; non aspettarti che rivoluzionino presto la scoperta di farmaci. E come i dirigenti di ricerca e sviluppo di Pfizer sono altrettanto frettolosi nel sottolineare, le nuove tecnologie sono costose, molto costose.

L'impazienza dei ricercatori di Pfizer con il clamore che circonda la genomica non è sorprendente. Dopo un decennio di promesse e milioni di dollari di investimenti in nuovi strumenti genomici ad alta potenza, le aziende farmaceutiche sono impantanate nel loro periodo di siccità più prolungato e doloroso degli ultimi anni. Nonostante l'aumento vertiginoso della spesa in ricerca e sviluppo, che ha raggiunto i 32 miliardi di dollari nel 2002, la produzione di nuovi farmaci da parte dell'industria statunitense è diminuita vertiginosamente dal 1996. Nel 2002, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato solo 17 nuove entità molecolari: il gergo dell'agenzia per i farmaci basato su un nuovo ingrediente attivo: il numero più basso dal 1983, quando le aziende farmaceutiche statunitensi spendevano solo circa 3 miliardi di dollari in ricerca e sviluppo. (Fino alla fine di ottobre 2003, la FDA aveva approvato 18 nuove entità molecolari.) C'è un problema di produttività della ricerca, non c'è dubbio, e sta peggiorando, afferma il biologo Anthony Sinskey, condirettore del Programma del MIT sull'industria farmaceutica.

Questa storia faceva parte del nostro numero di febbraio 2004

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Software di tossicità

La sede di ricerca e sviluppo di Pfizer a New London, CT, si trova dall'altra parte del Tamigi dalla sua struttura di ricerca di Groton, affacciata su un grande estuario che scorre nel Long Island Sound. Ma la scena idilliaca delle barche a vela fuori dalla finestra del suo ufficio fa ben poco per ammorbidire l'intensità di Stephen Williams, direttore esecutivo della tecnologia clinica di Pfizer. Il lavoro di Williams, dopotutto, è preoccuparsi dei fallimenti, specialmente di quelli molto costosi.

Sebbene il fallimento sia un dato di fatto per i produttori di farmaci, la tempistica di tali fallimenti è fondamentale. Se un composto si rivela inefficace o potenzialmente tossico mentre è ancora in laboratorio, non è un grosso problema. Ma se un composto sopravvive ai primi test di laboratorio solo per fallire anni dopo durante costosi e su larga scala test umani, può causare perdite di decine di milioni, o addirittura centinaia di milioni, di dollari, per non parlare del tempo sprecato che avrebbe potuto essere speso per sviluppare altri farmaci. Meno del 20 percento dei composti che iniziano i test clinici sull'uomo sopravvive fino alla fine e, afferma Williams, i tassi di sopravvivenza per farmaci davvero nuovi sono peggiori. I fallimenti orribilmente costosi, aggiunge, sono quelli che si verificano negli studi di Fase III, la serie finale di test clinici sull'uomo che spesso coinvolge migliaia di pazienti in studi che possono durare anni.

Un mezzo promettente per evitare questi fallimenti sono test più accurati che rilevano, in una fase iniziale, sottili cambiamenti biologici in corso in un paziente che riflettono se un farmaco sta avendo successo, fallisce o forse si sta rivelando tossico. Tali biomarcatori possono aiutare i ricercatori a dimostrare che un farmaco sta funzionando. Ma possono anche servire come un modo economico, facile e più efficace per eliminare i candidati alla droga. Semplicemente identificando in anticipo ea basso costo i fallimenti, si risolve il problema [della produttività], sostiene Williams.

La diagnosi precoce della tossicità epatica è una sfida urgente. Secondo Williams, Pfizer ha sprecato circa $ 2 miliardi nell'ultimo decennio in farmaci che non hanno superato i test umani avanzati o, in alcuni casi, sono stati cacciati dal mercato a causa di problemi di tossicità epatica. Considera il farmaco antibiotico Trovan, un trattamento per le infezioni gravi. Pfizer ha lanciato il medicinale all'inizio del 1998 con grande clamore e tra le previsioni che sarebbe stato il prossimo successone dell'azienda. Più tardi quell'anno arrivò la notizia che tutti i produttori di farmaci temono: il medicinale stava apparentemente causando danni al fegato potenzialmente fatali in alcuni pazienti. Nel 1999 la FDA ha severamente limitato l'uso del farmaco una volta promettente.

Un potenziale metodo per evitare il ripetersi di questo incubo consiste nell'utilizzare un software avanzato per individuare biomarcatori altrimenti invisibili. I matematici di Pfizer hanno sviluppato algoritmi per analizzare i sottili segni di tossicità epatica che mancano nelle analisi convenzionali degli esami del sangue eseguiti durante gli studi clinici. Normalmente, le revisioni di tali test segnalerebbero solo livelli molto elevati di un particolare fattore. Le modifiche minori vengono ignorate purché rientrino nell'intervallo normale. Ma i nuovi algoritmi cercano determinati schemi all'interno di questi piccoli cambiamenti. Test preliminari su un piccolo numero di farmaci falliti hanno mostrato che tali modelli esistevano, di fatto, afferma Williams. Per convalidare i risultati, i ricercatori hanno ora in programma di esaminare il vasto database di analisi del sangue dell'azienda, che copre anni di studi clinici e milioni di pazienti, per vedere se possono individuare ulteriormente i modelli correlati alla tossicità.

Questo progetto sarà complesso e costoso, ma se Pfizer potesse risparmiare una frazione sostanziale di quei 2 miliardi di dollari spesi in farmaci dannosi per il fegato, rappresenterebbe grosso modo le entrate annuali di un nuovo prodotto di successo. E per i pazienti, potrebbe significare evitare le sofferenze di un altro Trovan.

Biomarcatori migliori potrebbero anche aiutare a trovare farmaci per malattie croniche e progressive come il Parkinson, in cui i sintomi possono richiedere anni per svilupparsi, e per disturbi dell'umore come la depressione, i cui sintomi sono difficili da quantificare. Poiché è difficile misurare l'efficacia dei farmaci per queste malattie, i produttori di farmaci sono spesso riluttanti persino a tentare di svilupparli. Se non si dispone di un buon modo per misurare [i progressi] di una malattia, è quasi impossibile sviluppare un farmaco per essa, afferma Williams.

Un biomarcatore non convenzionale ma semplice che potrebbe aiutare è il suono della voce di un paziente. I ricercatori Pfizer stanno cercando di sfruttare le recenti scoperte scientifiche secondo cui cambiamenti misurabili nella voce di una persona possono prevedere la sua sonnolenza; sperano di estendere tale scoperta per correlare i cambiamenti nella voce agli sbalzi d'umore nei pazienti con depressione o al danno cerebrale causato da malattie neurodegenerative. Gli studi preliminari di Pfizer indicano che l'umore di un paziente potrebbe in effetti essere misurato dai cambiamenti nella sua voce. Allo stesso modo, l'azienda ha risultati incoraggianti che suggeriscono che i ricercatori possono misurare i cambiamenti vocali nei pazienti con Parkinson. È abbastanza ovvio che ci siano dei cambiamenti, dice Williams. Puoi sentirli. Ma abbiamo dimostrato di poter misurare i cambiamenti prima che diventino udibili.

La disponibilità di mezzi così poco costosi per misurare se un composto sta avendo qualche effetto su una malattia potrebbe essere un vantaggio per i ricercatori che testano farmaci per condizioni progressive come il Parkinson e l'Alzheimer. Invece di aspettare, diciamo, da cinque a 10 anni quando i sintomi crescono o diminuiscono, i ricercatori potrebbero determinare rapidamente e facilmente se un farmaco sta funzionando. Ciò non solo consentirebbe loro di testare un numero maggiore di composti diversi, ma, afferma Williams, incoraggerebbe molte più ricerche su malattie che sono state a lungo ostacolate dalle difficoltà di misurarle.

Automatizzare Eureka

Il modo più ovvio per aumentare le possibilità che un composto sopravviva al processo di sviluppo del farmaco, tuttavia, è iniziare con la molecola giusta in primo luogo. Tradizionalmente, questo ha significato un mix di buona intuizione vecchio stile, una vasta conoscenza di diversi composti e molta ingegnosità chimica.

Prendi Celebrex, il farmaco per l'artrite da un miliardo di dollari di Pfizer. All'inizio degli anni '90, John Talley era un chimico medicinale presso la G.D. Searle, l'unità farmaceutica della Monsanto, quando i ricercatori universitari scoprirono il gene che produce un enzima ritenuto coinvolto nella causa dell'infiammazione. (Pharmacia si è fusa con Monsanto nel 2000; a sua volta, Pfizer ha acquistato Pharmacia all'inizio dell'anno scorso.) L'enzima è stato chiamato cox-2 e la scoperta ha acceso una corsa industriale per produrre un farmaco per l'artrite che lo inibisse. È a questo punto nel recitare la storia che Talley si anima; è quando la chimica inizia davvero.

Durante una conferenza scientifica, un collega di Talley di Searle ha sentito parlare di un composto che i ricercatori di DuPont avevano sintetizzato e che sembrava avere proprietà antinfiammatorie. Per vari motivi, chiaramente non era il composto giusto da trasformare in un farmaco contro l'artrite, ma Talley si rese conto che poteva essere un punto di partenza, fornendo indizi critici sulla chimica di un farmaco che avrebbe potuto fungere da inibitore della cox-2. Talley e i suoi collaboratori hanno iniziato a fare a pezzi chimicamente la molecola DuPont per capire cosa le ha dato la sua attività biologica. Armati di questa intuizione, i chimici di Searle hanno quindi iniziato a progettare sistematicamente una nuova molecola che sarebbe sia efficace nel bloccare il cox-2 sia che avesse le proprietà richieste a qualsiasi farmaco, come la mancanza di tossicità. Dopo più di un anno e mezzo di test, riprogettazione e messa a punto di oltre 2.500 composti, Talley e i suoi collaboratori hanno finalmente prodotto una molecola adatta. Il momento eureka arriva quando hai realizzato il composto, afferma Talley, che ora è vicepresidente della scoperta di farmaci presso Microbia, una startup biotecnologica con sede a Cambridge, MA. Se non riesci a creare il composto giusto, dice, la conoscenza biologica è solo una bella idea.

La convinzione di Talley nella chimica come fulcro della scoperta di farmaci è ampiamente condivisa dai ricercatori di Pfizer e dai dirigenti di ricerca e sviluppo. La genomica e altri strumenti biologici possono fornire nuovi bersagli di malattie, ma il lavoro duro e costoso deve ancora trovare il composto giusto. La genomica non è la salvatrice dell'industria. Il rinascimento è nella chimica, afferma Rod MacKenzie, vicepresidente della ricerca sulle scoperte di Pfizer ad Ann Arbor, MI.

Pfizer considera la sua enorme biblioteca di composti, ospitata in una grande stanza senza finestre nei suoi laboratori di ricerca di Groton, la Cappella Sistina di quel Rinascimento. Come ogni biblioteca, questa racconta una storia collettiva: numerosi fallimenti, alcuni successi spettacolari e, più comunemente, sforzi dimenticati da tempo che non hanno mai fatto molta impressione in entrambi i casi. In questa biblioteca, tuttavia, le storie sono raccontate in piccole fiale di vetro, ognuna etichettata con cura con un codice a barre che descrive le proprietà del composto all'interno e come è stato realizzato. I chimici di Pfizer in tutto il mondo possono richiedere una sostanza chimica e un bibliotecario robotico corre lungo il corridoio, recuperando la fiala e depositandola ordinatamente su un vassoio, dove attende di essere spedita.

Pfizer spenderà 500 milioni di dollari nei prossimi cinque anni per aggiornare e ampliare questa raccolta di milioni di sostanze chimiche simili a farmaci. La biblioteca non solo darà ai chimici di Pfizer idee e lezioni su cosa funziona e cosa no, ma fornirà il seme per un nuovo sistema altamente automatizzato e ultraveloce per scoprire i farmaci. In sostanza, il sistema eseguirà molti degli stessi compiti - progettazione chimica, test e raffinamento di una molecola - che Talley e i suoi colleghi hanno gestito nell'inventare Celebrex. Ma invece di fare affidamento sull'istinto e sull'intuizione, le macchine per la scoperta di farmaci si affideranno all'automazione e alla potenza di calcolo bruta per eseguire e interpretare rapidamente un vasto numero di esperimenti.

Sebbene l'automazione sia diventata di routine nei laboratori farmaceutici, MacKenzie afferma che gli strumenti ad alta produttività sono stati limitati nei tipi di reazioni chimiche che possono eseguire. Questo, dice, è cambiato di recente e le macchine automatizzate possono ora produrre molti più tipi di composti che interessano gli sviluppatori di farmaci. Aggiungendo miglioramenti allo screening rapido dei composti per l'attività biologica e la tossicità, nonché strumenti di progettazione computazionale migliorati, un sistema automatizzato potrebbe presto occuparsi di gran parte del processo di scoperta dei farmaci, afferma MacKenzie.

Ecco come potrebbe funzionare. Una molecola viene estratta dalla libreria dell'azienda. Il sistema automatizzato lo scherma contro più bersagli di malattie e lo testa per cose come la tossicità. I risultati vengono riportati in un processo di progettazione e sintesi computazionale, che modifica la struttura della molecola. Il ciclo si ripete, ottimizzando continuamente i composti in base ai risultati dello screening e dei test. Pezzi di un tale sistema sono già in atto, afferma MacKenzie, e quest'anno i ricercatori di Pfizer inizieranno a collegarli insieme in una tecnologia a circuito chiuso. È il vecchio processo tradizionale per fare la scoperta di farmaci, ma è consentito in un mondo parallelo di muoversi incredibilmente velocemente, afferma MacKenzie. Ora è pronto a cambiare il paradigma della scoperta di farmaci.

Oro genomico

Nessuno è sicuro di cosa ci sia esattamente dietro il crollo della produttività dell'industria farmaceutica, e pochi sono pronti ad azzardare un'ipotesi su quando finirà. Ma Kenneth Kaitin, direttore del Center for the Study of Drug Development della Tufts University, indica diverse cause probabili, comprese le distrazioni gestionali causate da un'ondata di fusioni e acquisizioni industriali e un inasprimento dei requisiti normativi della FDA che ha reso più difficile ottenere un farmaco da commercializzare. C'è anche il sospetto, dice Kaitin, che l'industria farmaceutica abbia speso troppo e troppo presto per le nuove biotecnologie, come la genomica e la proteomica. Ha portato a un aumento dei costi senza un aumento della produttività, afferma Kaitin. Tuttavia, aggiunge, non si torna indietro. La tecnologia non sta andando via. Hai bisogno di trovare modi per utilizzarlo in modo efficiente.

In effetti, sembra certo che qualsiasi ricostituzione della pipeline di ricerca e sviluppo dell'industria sarà legata all'apprendimento delle aziende farmaceutiche per sfruttare meglio queste nuove tecnologie biologiche, che hanno offerto ai ricercatori una finestra senza precedenti sui meccanismi della malattia e su come funziona il corpo. Ma come Pfizer e altri hanno imparato negli ultimi anni, trasformare questa ricchezza di informazioni in vere pillole è una sfida difficile. E il successo futuro probabilmente dipenderà, almeno in parte, da quanto bene le aziende saranno in grado di utilizzare strumenti emergenti come biomarcatori e sistemi automatizzati di scoperta dei farmaci per dare un senso ai dati biologici sempre più complessi. La sfida, come dice Williams, è trovare modi efficienti per separare l'oro dal vantaggio.

Sebbene l'aumento della produttività della scoperta di farmaci sia una sfida per l'intero settore, è difficile sopravvalutare l'importanza di Pfizer nel farlo nel modo giusto. A disposizione di questa gigantesca organizzazione c'è un budget annuale di ricerca e sviluppo di 7 miliardi di dollari e un nascondiglio esplosivo di nuove conoscenze sulla genetica e la biologia umane. Il tentativo di Pfizer di trasformare queste risorse in un flusso efficiente di farmaci nuovi e innovativi nei prossimi anni è un esperimento che vale la pena guardare. Nessuno può essere sicuro della prognosi. Ma i risultati influenzeranno sicuramente la salute di tutti noi.

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