211service.com
Perché le cellule muoiono?
Da molti anni i biologi sanno che le cellule muoiono in momenti prevedibili durante lo sviluppo: i girini perdono la coda e diventano rane; i feti umani perdono la cinghia tra le dita delle mani e dei piedi durante lo sviluppo prenatale. Tuttavia, si sapeva molto poco del meccanismo fino a quando Robert Horvitz '68 e altri ricercatori hanno identificato e descritto il processo di morte cellulare programmata. Il loro lavoro è valso loro il Premio Nobel 2002 in Fisiologia o Medicina.
All'epoca [Horvitz ha iniziato la sua ricerca], la maggior parte degli scienziati pensava che le cellule morissero perché non avevano scelta, afferma Craig B. Thompson, presidente del Dipartimento di biologia del cancro dell'Università della Pennsylvania. Gli scienziati credevano che le cellule morissero quando venivano private di ossigeno o danneggiate da qualcosa nel loro ambiente.
Basandosi sul lavoro preliminare di Sydney Brenner e John E. Sulston, gli scienziati con cui ha condiviso il premio Nobel dello scorso anno, Horvitz ha identificato geni specifici che innescano la morte cellulare nelle cellule di un nematode del suolo lungo un millimetro chiamato Caenorhabditis elegans . Senza la presenza di questi geni, determinò Horvitz, alcune cellule potrebbero vivere indefinitamente. In studi successivi, ha mostrato che geni simili sono presenti negli esseri umani.
Questo ha cambiato tutto, dice Thompson. Si è scoperto che queste cellule scelgono di autoeliminarsi. In sostanza, si suicidano. Dimostrando la componente genetica, Horvitz è stato in grado di dimostrare che la morte cellulare programmata è un processo biologico normale, fondamentale e controllato nelle cellule.
Il percorso di Horvitz verso il Nobel non era del tutto prevedibile. Come studente del MIT, si è laureato in matematica ed economia. Ma, ha detto alla comunità del MIT in una conferenza al campus lo scorso autunno, era la fine degli anni '60 e volevo fare qualcosa di diverso.
Per lui, qualcosa di diverso significava trasferirsi dall'altra parte della città per conseguire un dottorato di ricerca in biologia nel laboratorio dell'Università di Harvard di James Watson, che insieme a Francis Crick aveva scoperto la struttura del DNA e aveva confermato che contiene informazioni ereditarie. Watson stava collaborando con altri due scienziati nel suo laboratorio, Wally Gilbert e Klaus Weber. Horvitz ricorda che la troika era incredibilmente stimolante. La loro formazione combinata mi ha lasciato senza paura di affrontare qualsiasi nuovo problema in qualsiasi contesto, dice. Horvitz ha sostenuto questa mentalità durante la sua borsa di studio post-dottorato, iniziata nel 1974 sotto Sydney Brenner presso il Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology a Cambridge, in Inghilterra.
Entrare nel laboratorio di Brenner è stata una scelta naturale per Horvitz. A Brenner è stato attribuito il merito di aver capito che a causa della sua semplicità, C. elegans fornisce un modello ideale per studiare la differenziazione cellulare e lo sviluppo degli organi. Il nematode adulto comprende solo 959 cellule; cresce dall'uovo alla maturità in soli tre giorni; e poiché è trasparente, è facile da monitorare al microscopio. Horvitz voleva studiare il sistema nervoso attraverso la genetica. La prospettiva di combinare genetica e neurobiologia nei primi anni '70 lasciava pochissime opzioni, e quello che avevo sentito di Sydney e dei suoi vermi, dice, era molto allettante.
John Sulston si era unito al laboratorio di Brenner nel 1969. Lavorando con Horvitz, Sulston mappò l'intero lignaggio cellulare, dall'ovulo fecondato all'organismo adulto, di C. elegans . Con la mappa, Sulston è stato in grado di dimostrare che l'adulto C. elegans contiene sempre esattamente 959 celle. Inoltre, ogni C. elegans genera esattamente 1.090 cellule nel corso della sua vita. Ciò significa che in ogni nematode, le stesse 131 cellule seguono esattamente lo stesso percorso e muoiono esattamente nello stesso momento della vita. Horvitz afferma che il suo lavoro per il Nobel è iniziato come una ricerca per scoprire come e perché quelle cellule muoiono.
Nel 1978 Horvitz tornò al MIT come assistente professore di biologia e continuò a sviluppare il suo primo lavoro con i geni di C. elegans . Ha scoperto i geni Ced-9, Ced-4 e Ced-3, e con altri nel suo laboratorio, ha determinato il loro percorso genetico fondamentale: Ced-3 è l'assassino; Ced-4 funziona attivando Ced-3 per uccidere; e Ced-9 è un gene protettore. Quando Ced-9 è attivato, impedisce a Ced-4 di attivare Ced-3. Ancora più notevole, Horvitz si rese conto che il percorso programmato della morte cellulare è fondamentalmente lo stesso negli organismi più complessi.
Horvitz pubblicò il suo primo articolo che descriveva quel percorso in C. elegans nel 1986, ma fu all'inizio degli anni '90, quando il suo laboratorio fu in grado di dimostrare l'esistenza di controparti umane al C. elegans geni, che le aziende farmaceutiche iniziarono a esaminare il potenziale terapeutico della ricerca di Horvitz.
Il campo è davvero decollato negli ultimi 10 anni, ha detto Junying Yuan, un ex studente di Harvard che era uno dei consulenti di Horvitz nel suo laboratorio. Ora un professore di biologia cellulare alla Harvard Medical School, Yuan dice: Quando ho pubblicato la mia tesi nel laboratorio di Bob nel 1993, c'erano forse 100 articoli pubblicati quell'anno sulla morte cellulare programmata. Ora ce ne sono più di 100 a settimana.
Indipendentemente dall'impatto che le sue scoperte potrebbero avere sul trattamento delle malattie, il lavoro di Horvitz ha già influenzato il modo in cui i biologi dello sviluppo pensano allo sviluppo di cellule e tessuti. Ha dimostrato che la morte cellulare programmata è un processo biologico fondamentale, geneticamente controllato, e la sua scoperta che la morte cellulare programmata segue quasi lo stesso processo in tutti i tipi di organismi dimostra il principio dell'universalità biologica.
Nella sua conferenza al campus lo scorso autunno, Horvitz, ora professore di biologia del cancro presso l'Istituto David H. Koch, ha sottolineato che se l'organismo è un verme, un moscerino della frutta, un lievito o un essere umano, ci sono geni e percorsi genici in tutti di noi che sono sorprendentemente simili.