Perché il documento sui bambini CRISPR è rimasto segreto per così tanto tempo

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Più di un anno dopo la nascita in Cina di due gemelle conosciute come Lulu e Nana, le prime bambine al mondo modificate geneticamente, la relazione è ancora avvolta nel segreto. Ricercatori e università statunitensi hanno fornito resoconti incompleti o equivoci del loro coinvolgimento con He Jiankui, il biofisico cinese che ha utilizzato il CRISPR per apportare modifiche al DNA delle ragazze mentre erano ancora embrioni. In Cina, se distribuisci una notizia su WeChat chiedendo cosa è successo ai gemelli, la censura statale emetterà un avviso di rimozione.

Non viene fornita alcuna motivazione. Nessun ricorso è possibile.

Il silenzio non è servito solo a nascondere ciò che è realmente accaduto alle ragazze. Sta nascondendo i fatti scientifici stessi. A partire dalla fine dello scorso anno, i manoscritti scritti da He che descrivono la creazione dei gemelli sono stati presi in considerazione per la pubblicazione da almeno due riviste estremamente influenti: Nature e JAMA, il Journal of the American Medical Association. Nessuno dei due ha pubblicato il suo lavoro.

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Il motivo non è solo che il suo progetto ha calpestato le regole etiche. Un altro grande ostacolo a un resoconto completo è che non è stato visto o sentito per mesi. Non è arrivato nel suo villaggio natale per il capodanno cinese a febbraio, ci ha detto suo padre. Il suo laboratorio e i suoi dati, secondo un insider, sono stati sequestrati dalle autorità cinesi lo scorso dicembre e la sua squadra originale di 10 persone si è dispersa ai quattro venti. Un collaboratore americano, Michael Deem della Rice University, è oggetto di un'indagine da parte di quell'istituto; non è giunto a conclusioni pubbliche né ha rivelato alcun risultato. Quindi potrebbe non esserci nessuno in grado di rispondere a domande, ampliare i dati o condurre esperimenti di follow-up, come spesso richiede la revisione scientifica di una rivista.

Sebbene la reazione ai bambini CRISPR sia stata schiacciante negativa, il futuro che i manoscritti inediti svelano, un futuro di umani geneticamente modificati, sta arrivando più velocemente di quanto molte persone pensino. Le tecniche di scrittura del genoma stanno migliorando a un ritmo vertiginoso. Ricercatori selezionati rimangono desiderosi di impiegarli in embrioni umani, tentati dalla possibilità di prevenire malattie o migliorare l'ereditarietà. Il timore è che lo faranno di nuovo in segreto, in qualche altro paese con una supervisione negligente, e ripeteranno gli errori di Lui.

Oggi, il MIT Technology Review riporta per la prima volta estratti dal manoscritto inedito di He.

Oggi, il MIT Technology Review riporta per la prima volta estratti dal manoscritto inedito di He sulla creazione dei gemelli. Puoi leggere questi estratti qui , insieme ai commenti di esperti medici e legali sul motivo per cui pensano che la ricerca di He sia stata seriamente viziata. In un altro pezzo, Kiran Musunuru, specialista in editing genetico presso l'Università della Pennsylvania, sostiene che questi difetti sono precisamente il motivo per cui i contenuti dell'articolo di He devono essere resi pubblici.

E in questa storia, ripercorriamo il viaggio del manoscritto e i dilemmi etici e legali che lo hanno tenuto fuori dagli occhi del pubblico.

Il tentativo di pubblicare su Nature

Verso l'alba del mattino del 26 novembre 2018, in Cina, He Jiankui stava per svegliarsi in un incubo. La notizia sarebbe trapelata su un piano segreto che aveva perseguito per due anni per creare i primi bambini geneticamente modificati. Erano nati il ​​mese prima e lui aveva preparato un manoscritto scientifico, intitolato Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance.' Mentre dormiva, avrebbe potuto sognare di essere prima brindato per una visita medica e di vedere il suo nome su un foglio che, tra decenni, avrebbe ancora raccolto citazioni.

I gemelli, dati gli pseudonimi Lulu e Nana, si erano sviluppati da embrioni alterati con lo strumento di modifica genetica chiamato CRISPR. Le modifiche avevano lo scopo di disabilitare un gene chiamato CCR5 , un cambiamento che potrebbe teoricamente rendere le ragazze resistenti all'HIV. Dopo la loro nascita, aveva motivo di rendere pubblicamente noto quello che pensava fosse un grande successo, ma alcuni dei suoi associati temevano che si stesse muovendo troppo velocemente e cercarono di farlo rallentare. Secondo un insider a conoscenza degli eventi, un consulente statunitense, Stephen Quake della Stanford University, gli avrebbe detto di provare a pubblicare su Nature, per certi versi la rivista più importante al mondo, dove Quake offriva contatti. Quake non ha risposto a una richiesta di commento.

Lo vuoi davvero? 'Caro dottor Mengele, grazie per la tua presentazione. Il tuo giornale sarà online a breve.' '

Verso il 19 novembre, una settimana prima di un importante vertice sull'editing del genoma a Hong Kong in cui aveva intenzione di parlare, il team cinese aveva presentato la sua ricerca a Nature per la revisione. La pubblicazione sulla rivista attesterebbe la qualità e l'importanza del lavoro, anche se il processo di revisione tra pari significava che non sarebbe apparso per diversi mesi. Durante quel periodo, i buchi rimanenti nella scienza potrebbero essere colmati. Alcune di queste lacune erano significative: non poteva ancora escludere del tutto la possibilità di aver introdotto errori, o cambiamenti fuori bersaglio, nel DNA dei gemelli. Dimostrare che non l'aveva fatto avrebbe richiesto tempo.

Nel frattempo, ha fornito copie dei suoi manoscritti all'Associated Press e ha permesso ai suoi fotografi di entrare nel suo laboratorio. L'agenzia di stampa ha distribuito copie, sotto stretta riservatezza, ad almeno tre ricercatori americani senior per raccogliere le loro reazioni per un'eventuale storia.

Uno di loro era Musunuru, lo specialista di editing genetico di cui abbiamo anche pubblicato l'editoriale. Era sbalordito da quello che vide. Musunuru sentiva che c'erano prove nei dati che il montaggio era andato storto e in modi che il documento sui gemelli non riconosceva. Quel giovedì, giorno del Ringraziamento, i suoi amici e parenti si chiedevano cosa ci fosse che non andava; ha inventato scuse, poiché la notizia non era ancora pubblica.

Signor Tech

Nature, secondo tre persone, inizialmente ha concluso che valeva la pena inviare la ricerca per la revisione tra pari. (Un portavoce di Nature ha rifiutato di commentare, citando il processo confidenziale di invio.) Ma sono stati gli sforzi di Lui per mettere un punto sulle sue i per la pubblicazione che hanno fatto fallire i suoi piani. Le politiche di Nature richiedono che prima che gli autori presentino un manoscritto, registrino qualsiasi sperimentazione clinica umana in un archivio pubblico. L'8 novembre, ha pubblicato retroattivamente una descrizione dello studio, la sua approvazione etica e i dati genetici chiave sui gemelli nel Registro degli studi clinici in Cina, un catalogo online di studi in corso. Il 25 novembre il MIT Technology Review ha trovato i documenti e ha pubblicato una storia, intitolata Exclusive: gli scienziati cinesi stanno creando bambini CRISPR. Descriveva un tentativo di creare persone immuni all'HIV, con gravidanze di almeno sei mesi.

Per prima cosa, devo scusarmi. Questo è trapelato inaspettatamente.

Dopo che abbiamo pubblicato la storia, è stato costretto a rendere pubbliche le sue affermazioni drammatiche quasi immediatamente tramite una serie di Video di Youtube ; l'AP ha anche pubblicato il rapporto dettagliato su cui stava lavorando. Ha annunciato che le due gemelle erano nate e ha spiegato le sue motivazioni: l'HIV è altamente stigmatizzato in Cina e credeva che rendere le persone geneticamente immuni dalla nascita avrebbe aiutato a fermare l'epidemia.

Una delle prime notizie sui media statali cinesi, da allora cancellata, ha salutato il progetto come un grande successo nazionale. Ma le opinioni che sono arrivate nelle successive 24 ore sono state devastanti. Uno degli eroi di He, Feng Zhang del MIT (che credeva fosse il vero inventore del CRISPR), ha subito chiesto una moratoria sui bambini CRISPR, citando la sua profonda preoccupazione per la mancanza di trasparenza nel processo cinese. Anche la sua istituzione, la Southern University of Science and Technology di Shenzhen, ha preso le distanze, dicendo che non era nemmeno a conoscenza della ricerca.

Il 26 novembre, un lunedì, i redattori di Nature hanno concluso che la richiesta che avevano ricevuto era diventata intoccabile e hanno annullato la loro recensione. Il motivo che hanno fornito, ha detto una persona che ha copiato parte della corrispondenza, era che l'istituto di origine di Lui aveva sconfessato la conoscenza del lavoro. La natura sarebbe poi, in un editoriale non firmato , lo accusano di essere canaglia e di aver violato le convenzioni sulla sicurezza e sull'etica della ricerca, e si chiedono chi avrebbe potuto impedirlo lanciando l'allarme.

Un'occasione per diventare pubblico

Sebbene respinto dalla Natura, presto avrebbe avuto un'opportunità molto pubblica di mostrare il suo lavoro ai colleghi scienziati. Il 28 novembre ha parlato al Secondo vertice internazionale sull'editing del genoma umano a Hong Kong, offrendo conclusioni chiave e mostrando ampi dati direttamente dal suo manoscritto sullo schermo. Camminò cautamente sul palco e poi parlò: Innanzitutto, devo scusarmi. Questi risultati sono trapelati inaspettatamente', ha detto. Sebbene, o forse perché, a quel punto fosse chiamato il Frankenstein della Cina, seguire il protocollo scientifico era al centro della sua mente.

A differenza di altri relatori, non ha consegnato agli organizzatori una copia delle sue diapositive, secondo le accademie nazionali, che hanno co-ospitato il vertice. Ma c'erano quasi due milioni di persone che guardavano online e anche le troupe cinematografiche erano presenti. Una serie di schermate diventerebbe rapidamente la principale fonte di informazioni per altri scienziati che cercano di comprendere i suoi risultati.

In seguito, fuggendo dalla sede preoccupato per la sua sicurezza, sarebbe tornato a Shenzhen. Anche mentre lo faceva, il suo team stava già esplorando una nuova opzione: mettere una bozza della sua ricerca sul server di prestampa bioRxiv , un sito Web in rapida crescita in cui i ricercatori pubblicano il loro lavoro prima della revisione tra pari. Decine di migliaia di scienziati utilizzano bioRxiv per raccogliere feedback, raccogliere laboratori concorrenti o comunicare rapidamente ricerche, senza aspettare che appaia in un diario.

Con l'avanzare della giornata, Ryan Ferrell, un americano che lavorava con He sui suoi piani di pubbliche relazioni, ha inviato un'e-mail ai redattori di bioRxiv. Ferrell voleva sapere se la ricerca di He potesse trovare rapidamente un posto lì. Sarebbe un modo decisivo e rapido per rendere pubblici i dati a tutti, lasciando che gli esperti del mondo intervengano.

Ma gli editori di bioRxiv hanno affermato che potrebbero anche rifiutare il lavoro se descrivesse qualcosa di illegale o non etico. Hanno detto a Ferrell che avrebbero avuto bisogno di 48 ore per prendere una decisione, ma non hanno mai avuto sue notizie.

Spesso le prime scoperte scientifiche sono viste come non etiche, e poi nel tempo le cose cambiano.'

Devi tracciare una linea da qualche parte, avrebbe detto in seguito su Twitter Richard Sever, uno degli editori di bioRxiv. Lo vuoi davvero? 'Caro dottor Mengele, grazie per la tua presentazione. Il tuo articolo sarà online a breve.' Era un riferimento al medico del campo di sterminio di Auschwitz Josef Mengele, che cercò e uccise due gemelli come parte di quella che considerava una ricerca scientifica. Alcuni sollevano la questione della censura. Ma non vogliamo che [questo] sia un posto dove le persone possono mettere cose che nessun altro toccherà, dice Sever.

In fase di revisione presso JAMA

Ha sviluppato rapidamente una nuova opzione di pubblicazione, una che non era stata segnalata in precedenza. Entro il 3 dicembre, un manoscritto sui gemelli era fuori per la revisione da parte di JAMA, una pubblicazione di proprietà della più grande associazione di medici degli Stati Uniti. Secondo una fonte, JAMA ha attivamente sollecitato il manoscritto bomba.

Nel caporedattore di JAMA, Howard Bauchner, un pediatra, ha trovato qualcuno disposto a mantenere una mente aperta. Mentre alcune persone pensano che modificare gli embrioni sia semplicemente sbagliato, Bauchner è tra coloro che credono che alla fine potrebbe essere una buona medicina, un modo totalmente nuovo per prevenire le malattie. Penso che sia inevitabile che andrà avanti e penso che dovrebbe andare avanti, dice. Il trapianto di organi, che salva decine di migliaia di vite all'anno, e la fecondazione in vitro, che porta a mezzo milione di nascite all'anno, sono stati accompagnati da profondi dibattiti etici, che si sono attenuati man mano che si sono rivelati efficaci. Spesso le prime scoperte scientifiche sono viste come non etiche, e poi nel tempo le cose cambiano, dice Bauchner.

Tuttavia, JAMA ha preso precauzioni insolite con il manoscritto di He. Il giornale ha chiesto a 11 esperti di esaminarlo, secondo uno di loro, la George Church della Harvard Medical School. È circa tre volte più del solito.

La revisione era imperniata su questioni sia scientifiche che etiche. Sulla carta, aveva adottato misure elaborate per informare le coppie nel processo su ciò che stava accadendo e lasciare che scegliessero se partecipare. Ma c'erano anche irregolarità inspiegabili. Ad esempio, Church dice che non è chiaro se i gemelli siano stati concepiti e nati in un ospedale diverso da quello che ha approvato l'etica dell'esperimento. In un breve dichiarazione pubblicato a gennaio – ancora l'unico commento che le autorità cinesi hanno dato alle loro indagini – l'agenzia di stampa Xinhua ha fatto riferimento a un falso certificato di revisione etica.

Se qualcuno pensa che sia scientificamente valido ma non etico, significa che lo studio rimarrà nell'ombra?

Il team di He ha fatto un tentativo ben intenzionato di proteggere la privacy dei pazienti? Forse. Ma significava che gli scienziati erano capaci di inganno, il che sarebbe stato un serio ostacolo alla pubblicazione della ricerca. Questo potrebbe costituire un precedente per la pubblicazione di documenti con un'approvazione di soggetti umani tutt'altro che ideali, afferma Church. Cioè, potrebbe incoraggiare il prossimo He.

Secondo Church, JAMA ha respinto il manoscritto lo scorso gennaio. Ma abbiamo anche sentito che la revisione potrebbe essere in corso in qualche modo, o che JAMA potrebbe cercare di pubblicarla in un formato atipico, forse semplicemente come un manoscritto rifiutato.

Bauchner, l'editore di JAMA, ha affermato di non poter commentare le comunicazioni riservate. Ma ha delineato un dilemma. Alcune persone credono che le questioni etiche che circondano la ricerca di He la rendano inpubblicabile, forse per sempre, anche se contiene informazioni importanti su una tecnologia che potrebbe essere utilizzata di nuovo.

Se qualcuno pensa che sia scientificamente valido ma non etico, significa che lo studio rimarrà nell'ombra? si chiede Bauchner. È una domanda così interessante.

I giornali sono stati sempre più costretti ad agire come una sorta di polizia etica. Due anni prima della vicenda dei bambini CRISPR, Nature aveva già promesso di sottoporre la ricerca sulla modifica degli embrioni di laboratorio a un ulteriore controllo etico. Ora, sulla scia dello scandalo, i giornali sono destinati ad assumere un ruolo di polizia più formalizzato.

Quest'estate un gruppo di esperti ha proposto che l'Organizzazione Mondiale della Sanità istituisca un registro internazionale per tutti gli esperimenti di modifica genetica e che le riviste rifiutino qualsiasi documento proveniente da progetti non presenti nel registro. L'OMS sta persino discutendo su come gli informatori potrebbero aiutare a denunciare i tentativi di creazione di bambini. Tali regole potrebbero essere un sollievo per gli editori: non dovrebbero più prendere decisioni giuste o sbagliate da soli, sotto la segretezza di una revisione riservata. Magdalena Skipper, l'editore di Nature, ha twittato che il piano per un registro lo era molto soddisfacente .

Come abbiamo ottenuto il manoscritto

I redattori di riviste e gli scienziati a cui ha inviato il suo articolo di ricerca lo hanno mantenuto riservato. Ma all'inizio di quest'anno una fonte ci ha inviato versioni Microsoft Word di due bozze di manoscritti, uno sui gemelli, l'altro sulla discussione di ricerche di laboratorio correlate sugli embrioni, senza alcuna condizione. Potrebbero esistere anche altre versioni, inclusa una versione combinata.

Gran parte di ciò che è nel manoscritto dei gemelli è già pubblico, grazie alla copertura mediatica e alla breve presentazione dei dati da parte di He al vertice di Hong Kong lo scorso anno. Ma il resto dovrebbe essere pubblicato o semplicemente reso pubblico? Abbiamo intervistato una dozzina di esperti. Avevano opinioni contrastanti, ma ciò che avevano in comune era che tutti si opponevano alla sua pubblicazione su una rivista accademica e tutti volevano vederla di persona.

Sono curiosa di vedere [il manoscritto] ma spero che non venga pubblicato su un giornale legittimo, afferma Paula Amato, medico di fecondazione in vitro presso l'Oregon Health Sciences University. Lavora con un team di editing di embrioni, ma dice che rimane prematuro creare bambini da loro. Sono d'accordo sul fatto che le riviste siano un guardiano e non pubblichino ricerche non etiche, perché la pubblicazione in una rivista ad alto impatto comporta notorietà e pubblicità e sono ampiamente lette, dice. Penso che il problema sia che l'ha fatto.

Uno dei principali ostacoli a un resoconto completo è che He Jiankui non è stato visto o sentito per mesi.

Rudolf Jaenisch, professore di biologia al MIT, era tra gli scienziati. Ha parlato delle sue intenzioni all'inizio, prima che iniziassero le gravidanze. Jaenisch dice che pensava che l'idea fosse pazza e l'ha detto. Lui, che teneva registri dettagliati su chi sosteneva i suoi piani, non lo disse mai più a Jaenisch. Gli ho mostrato la nostra copia del manoscritto sui gemelli, che non aveva visto. Non è molto buono, ha detto. Nessun giornale che si rispetti lo pubblicherebbe.

Un argomento a favore dell'inserimento del testo completo dei manoscritti nel registro pubblico è che consentirebbe a esperti, governi e chiunque altro con una connessione a Internet di leggerlo e migliorare la propria comprensione di ciò che è accaduto in Cina. Come scrive Musunuru nell'editoriale di accompagnamento, il lavoro di He rivela seri problemi di sicurezza irrisolti. Non è chiaro che qualsiasi sforzo per modificare direttamente gli embrioni umani, anche se fatto eticamente e con la piena approvazione sociale, possa evitare in modo affidabile questi problemi ... È tempo che la comunità scientifica comprenda appieno cosa è successo con Lulu e Nana ed eviti di inciampare in un percorso verso ulteriori esperimenti sfortunati con l'editing genetico clinico della linea germinale.

Il futuro dei gemelli resta incerto

Per tutte le informazioni che contiene, il manoscritto dei gemelli estratto nell'articolo di accompagnamento non calmerà gli scettici. Molti affermano che ciò che è necessario ora è uno sforzo scientifico indipendente per determinare cosa è realmente accaduto in Cina, a partire da alcune prove concrete dell'esistenza delle ragazze modificate.

Il primo pezzo di dati di cui abbiamo bisogno è la verifica da parte delle autorità cinesi che queste ragazze JK [He] afferma di aver modificato l'esistenza. Per quanto ne so, nessuno ha detto che abbiamo preso una goccia di sangue e verificato il CCR5 modifica, dice Dana Carroll, una scienziata di editing genetico presso l'Università dello Utah. Sarebbe semplice da fare, molto semplice. Quello che voglio sapere è se l'ha fatto.

Se ciò debba accadere, o se i gemelli debbano essere lasciati soli, e forse non apprendere nemmeno che sono stati oggetto di un famigerato esperimento, è oggetto di dibattito. Senza un solido controllo pubblico delle affermazioni e dei dati scientifici esistenti di He, è più difficile dire quali responsabilità ha lo stato cinese di monitorare i bambini e rendere note le sue scoperte. Consentire a tutti gli scienziati di vedere il manoscritto di He potrebbe influenzare se o in che modo si potrebbe seguire meglio la salute dei gemelli, dice Church, incluso se tale follow-up dovrebbe [essere] incoraggiato o meno.

Aveva ampi piani per questo tipo di follow-up, secondo la sezione di discussione del suo manoscritto, una parte finale di un articolo in cui gli scienziati possono speculare e delineare i prossimi passi. In quella sezione, gli autori hanno delineato il loro piano per confermare ulteriormente se le ragazze sono resistenti all'HIV.

In verità, all'inizio non avevano conferme, ma intendevano raccogliere prove. Avevano pianificato di farlo prelevando il sangue dalle ragazze ed esponendo le loro cellule T, una parte del sistema immunitario, al virus e osservando se queste cellule resistevano. E poiché vedevano la necessità di monitorare eventuali conseguenze a lungo termine dell'editing del genoma, intendevano monitorare la salute dei gemelli per 18 anni, o fino a quando non fossero diventati adulti. In effetti, fino a quel momento avevano pianificato di pagare l'assicurazione sanitaria privata. Ovunque si trovi ora, e qualunque cosa finisca per fare, sembra improbabile che sarà in grado di completare l'esperimento.

Con segnalazione di Michael Standaert

Correzione: l'Organizzazione Mondiale della Sanità sta studiando il ruolo degli informatori scientifici nell'editing del genoma, ma non ha proposto alcun meccanismo specifico. Una versione precedente di questo articolo affermava erroneamente che l'OMS stava sviluppando piani per una linea diretta.

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