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Perché i pipistrelli possono volare quando i topi no?
Dalla nascita del primo topo knockout nel 1989, mirare e alterare geni specifici nei topi è diventata una delle pratiche più comuni in genetica. Consentendo agli scienziati di osservare le ramificazioni dell'eliminazione di singoli geni, la tecnica è stata cruciale per interpretare il significato del genoma umano, che è identico al 95% a quello del nostro cugino murino. Il targeting genetico ha permesso agli scienziati di costruire modelli di malattie umane e di far luce sui processi biologici che fanno funzionare tutti gli organismi. (Per una descrizione completa della tecnologia, scarica questo PDF.)
Ricercatore knockout: Mario Capecchi dell'Università dello Utah, vincitore del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina di quest'anno.
All'inizio di questa settimana, l'Assemblea del Nobel in Svezia ha riconosciuto l'importanza del targeting genetico assegnando il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina a tre scienziati il cui lavoro è stato fondamentale per il suo sviluppo: Mario R. Capecchi , dell'Università dello Utah, a Salt Lake City; Martin J. Evans , dell'Università di Cardiff, in Galles; e Oliver Smithies , dell'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill. All'indomani dell'annuncio, Capecchi, 70 anni, ha parlato con Revisione della tecnologia sulla tecnologia che gli è valsa il premio più prestigioso della scienza e sui misteri genetici che spera lo terranno in laboratorio per gli anni a venire.
Revisione della tecnologia : La tecnologia di targeting genetico ha fatto luce su una miriade di misteri biologici. Quali sono alcune delle più grandi domande genetiche a cui rispondere?
Mario Capecchi: La maggior parte degli studi genetici è stata limitata a organismi come lieviti, batteri, vermi, mosche, topi e pesci zebra. L'enfasi è sempre stata su ciò che hanno in comune, ma penso che le differenze tra gli organismi saranno altrettanto importanti delle somiglianze. Certo, è molto più difficile studiare. Le differenze tra specie di mammiferi o batteri sono estreme.
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Un grafico che mostra come funziona il targeting genetico.
Fortunatamente, ora possiamo sequenziare un genoma complesso come il nostro in pochi mesi. Tra qualche anno sarà banale generare enormi quantità di informazioni genetiche su specie diverse. Quello che manca è un modo per mettere quelle informazioni in un quadro funzionale. Cosa significano tutte queste differenze genetiche? Cosa rende una balena una balena e un topo un topo?
BAMBINI : Stai cercando di rispondere a questa domanda nel tuo laboratorio?
MC: Sì. Credo che molta evoluzione derivi da mutazioni additive piuttosto che dalla perdita di proprietà. Un gene viene duplicato nel genoma e quindi una copia sviluppa una nuova funzione mentre il gene originale viene lasciato intatto. Partendo da un genoma intatto e aggiungendovi, spero che ciò che verrà fuori sia qualcosa che è stato acquisito nell'evoluzione.
Useremo il mouse come una sorta di surrogato per capire i pipistrelli. Perché possono volare ed ecolocalizzare mentre un topo della stessa taglia non può? Speriamo di creare una collezione di topi in cui sia rappresentato un intero set di geni di pipistrello.
BAMBINI : Oh. Come si fa a farlo? Metti ogni gene di pipistrello in diversi ceppi di topi uno per uno?
MC: No, ciò richiederebbe la produzione di circa 25.000 ceppi di topi e sarebbe troppo costoso. Invece, trasferiremo grandi pezzi del genoma del pipistrello nei topi. Se vediamo un segnale, ad esempio i topi hanno capacità diverse, possiamo scomponerlo gene per gene.
BAMBINI : Perché i pipistrelli?
MC: Hanno dimensioni identiche ai topi e hanno una fisiologia simile, come la frequenza cardiaca e la temperatura corporea. Quindi non pensiamo che ci sarà un livello di incompatibilità che ucciderebbe i topi. Ma abbiamo anche scelto i pipistrelli perché sappiamo quanto siano enormemente diversi dai topi. La loro ecolocalizzazione è buona quasi quanto la nostra visione. Possono distinguere le cose su una scala submillimetrica.
BAMBINI : Questo approccio può davvero far luce su qualcosa di così complesso come l'ecolocalizzazione, che presumibilmente coinvolge molti geni?
MC: Certamente non ci aspettiamo di creare topi che possano volare o ecolocalizzare. Ma quelle capacità hanno componenti individuali che possiamo studiare, ad esempio i vari componenti del sistema uditivo.
È anche plausibile che queste capacità non siano così complesse come pensavamo. È possibile evolvere cose molto complesse con pochi geni. Esistono due gruppi di pipistrelli: megabat e microbat. Originariamente le persone pensavano che i megapipistrelli si fossero evoluti dai primati perché il loro cervello assomiglia di più a quello dei primati, mentre il cervello dei micropipistrelli assomiglia di più a quello dei roditori. Ma gli studi di sequenziamento mostrano che entrambi i tipi sono correlati ai roditori. Ciò dimostra che è possibile sviluppare un cervello che assomigli istologicamente al nostro in un lasso di tempo molto breve.
Inoltre, i megabat hanno un sistema visivo più simile al nostro che a quello dei roditori. Elaboriamo diversi aspetti del paesaggio visivo, come il colore e il movimento, in diverse parti del cervello e poi in qualche modo li amalgama in un'unica immagine. I topi hanno un sistema molto più semplice. I megabat sono mangiatori di frutta e quindi dovevano discernere il colore dei frutti maturi, proprio come facevano i nostri antenati. Il fatto che questa capacità si sia evoluta così rapidamente nei pipistrelli mi dice che solo una manciata di geni sono responsabili.
Certo, sto progettando progetti che impiegheranno 20 anni per essere completati. Ma sono sempre ottimista sulla ricerca e su quanto vivrò! Penso che usare il cervello ti renda giovane, quindi ho intenzione di continuare a usarlo.