Perchè facciamo quello che facciamo

Gran parte della nostra salute e felicità è radicata nei nostri comportamenti: se ci alleniamo e mangiamo correttamente, se facciamo scelte da ottimisti o da pessimisti, se rimaniamo motivati ​​a raggiungere i nostri obiettivi o se ci atteniamo allo status quo. Ma anche le migliori intenzioni consapevoli non sempre si traducono nel comportamento che vogliamo. Sempre più neuroscienziati stanno iniziando a vedere, e persino a manipolare, l'attività cerebrale responsabile della trasformazione di pensieri e sentimenti in azioni. Questo lavoro solleva la possibilità allettante che potremmo trovare terapie più precise per condizioni come disturbi dell'umore e ansia, comportamenti compulsivi e dipendenza.

La professoressa dell'Istituto Ann Graybiel, PhD '71, è in prima linea in questa ricerca, avendo dedicato gran parte della sua carriera alla comprensione di un insieme apparentemente umile di strutture cerebrali chiamate gangli della base. Un tempo nota solo per aiutare a controllare il movimento, si ritiene che questa regione nel profondo del cervello svolga ruoli fondamentali nel modo in cui apprendiamo, elaboriamo le emozioni, prendiamo decisioni e adottiamo abitudini. E questo cambiamento di pensiero è dovuto in gran parte alla ricerca condotta nel laboratorio di Graybiel.

Il suo lavoro ha già fornito informazioni sui modelli di attività cerebrale associati a disturbi del movimento e malattie psichiatriche. Studi recenti che utilizzano la luce per controllare le singole cellule cerebrali, ad esempio, mostrano come l'interruzione di alcune di queste attività possa controllare la formazione di abitudini o un processo decisionale pessimistico. Sebbene questa tecnica, nota come optogenetica, sia ancora solo uno strumento di ricerca, è convinta che tali progressi tecnologici mantengano promesse terapeutiche e che conoscere questi schemi profondi nel cervello sarà importante anche per tutti coloro che si chiedono: cosa mi fa fare cosa Lo voglio?

Questo è veramente importante per la vita di tutti i giorni, ed è veramente importante a livello sociale e sociale, afferma Graybiel, ricercatore presso il McGovern Institute for Brain Research del MIT e membro del Dipartimento di scienze cerebrali e cognitive. Noi esseri umani abbiamo bisogno di capire queste cose su noi stessi.

Una nuova architettura del cervello
Lo studio del cervello è stato a lungo ostacolato dalla scarsità delle tecniche disponibili per affrontare grandi questioni sulla natura dei pensieri, dei ricordi e delle decisioni. Oggi il settore sta vivendo un rinascimento guidato da tecnologie che offrono nuovi modi per studiare i modelli di comunicazione tra cellule e regioni del cervello. Sta producendo alcune scoperte sorprendenti nella capacità di manipolare comportamenti complessi. Le prime intuizioni fondamentali di Graybiel sull'architettura di base del cervello sono state tra quelle che hanno gettato le basi per queste scoperte.

Graybiel è nata a Boston nel 1942 ma è cresciuta a Pensacola, in Florida, dove le ragazze di prima media della sua epoca studiavano cucito ma non scienze. Dopo il collegio a Washington, D.C., ha studiato chimica e biologia ad Harvard e si è diretta al MIT, il cui dipartimento di psicologia, guidato da Hans-Lukas Teuber, è stato una calamita per i pionieri nel campo delle neuroscienze.

A quel punto, alla fine degli anni '60, gli scienziati stavano eseguendo esperimenti fondamentali che iniziarono a mappare come i sistemi che governano la vista e il tatto fossero organizzati nel cervello. C'erano così poche tecniche per studiare il cervello, dice Graybiel, ma è stato un periodo molto eccitante. Gli scienziati stavano iniziando a misurare i segnali elettrici nelle cellule cerebrali degli animali per mappare l'organizzazione della neocorteccia, la scorza esterna piegata del cervello che è la sede di funzioni superiori come la percezione e il pensiero cosciente.

Quando è entrata a far parte della facoltà del MIT due anni dopo aver conseguito il dottorato di ricerca nel 1971, Graybiel si è specializzata nello studio dell'anatomia del cervello. Era ben attrezzata per questo compito grazie al suo addestramento sotto il grande neuroanatomista Walle Nauta, che sviluppò colorazioni speciali che potevano essere applicate al tessuto cerebrale umano o animale per tracciare come erano collegate le fibre cerebrali. Era un lavoro esteticamente gradevole, dice. Il cervello sembra essere molto bello. Non è necessario che lo sia, ma è semplicemente straordinariamente bello.

La maggior parte delle colorazioni sono state progettate per mostrare le proprietà fisiche delle cellule, ma Graybiel ha sviluppato nuove colorazioni che hanno rivelato le posizioni delle sostanze chimiche che le cellule usano per comunicare, creando una mappa dell'attività chimica.

Questa strategia si è rivelata utile per esporre l'organizzazione del cervello. In alcune aree quell'organizzazione era stata facile da vedere: la neocorteccia era affascinante, per esempio, perché conteneva una torta a strati di neuroni precisamente ordinati che suggerivano la complessità delle sue funzioni. Ma altre regioni sembravano a prima vista caotiche. È semplicemente favoloso, dice Graybiel della neocorteccia. Poi guardi sotto e c'è questa enorme palla di neuroni che apparentemente non sono organizzati elegantemente; ha un aspetto molto umile, ma è enorme. Questa gigantesca massa di tessuto cerebrale era lo striato, parte dei gangli della base, che era visto come un'area più primitiva del cervello.

Quando ha applicato i suoi coloranti chimici alla massa apparentemente omogenea dello striato, tuttavia, è apparso improvvisamente un principio organizzatore. Le cellule dello striato erano disposte in compartimenti chimicamente distinti, che Graybiel soprannominò striosomi. Questa intuizione ha rivelato un nuovo modo di comprendere l'anatomia del cervello: attraverso la chimica piuttosto che la forma o l'orientamento delle cellule. Paul Glimcher, un neurobiologo della New York University che è stato ispirato dal suo lavoro, definisce l'esplorazione di Graybiel della struttura dello striato l'ultimo degli eroici progetti neuroanatomici nell'anatomia classica del cervello.

Decifrare un mosaico
Lo striato si è rivelato molto più interessante di quanto si pensasse, e Graybiel ha trascorso la sua carriera cercando di capirlo e dei circuiti neurali per i quali funge da hub. Quando ha iniziato la sua ricerca, lo striato era noto per essere coinvolto in disturbi del movimento come il morbo di Parkinson, che è causato dalla morte delle cellule cerebrali che forniscono dopamina a quella parte del cervello. Da allora, è stato collegato a un'affascinante serie di funzioni cerebrali, tra cui motivazione, ricompensa, formazione di abitudini e processo decisionale.

Per Graybiel, l'organizzazione che ha scoperto nello striato è la chiave per capire come funziona. Se potessi immaginare il mosaico più bello... lo striato è così, dice, solo che è in 3-D. Le tessere di questo mosaico sono striosomi chimicamente distinti. I singoli striosomi e le loro matrici di cellule circostanti sembrano costituire gruppi separati di tessere o moduli collegati a parti distinte del cervello.

È chiaro che lo striato contiene hub di informazioni che collegano le aree situate sopra di esso, nella neocorteccia, con le regioni che si trovano al di sotto di esso, che governano l'emozione e l'umore. Negli ultimi anni il laboratorio di Graybiel ha prodotto risultati chiave che illuminano la comunicazione tra queste regioni e il ruolo che questa comunicazione svolge nel determinare il comportamento. L'architettura modulare dello striato, lei crede, è un modo molto diverso di organizzare le informazioni da quello visto nella corteccia a strati. È arrivata a vederlo come un dispositivo di apprendimento: raccoglie informazioni da altre regioni del cervello in modo che possiamo imparare a scegliere rapidamente quali comportamenti mettere in atto, eventualmente agendo d'istinto.

Alcune parti dello striato sono coinvolte nell'apprendimento, nella pianificazione, nell'anticipazione dei premi e nel formulare giudizi di valore sul fatto che qualcosa sia positivo o negativo. Altre parti ci permettono di formare abitudini. Questi sembrano implicare un diverso tipo di funzionamento del cervello, in cui non anticipiamo e giudichiamo attivamente, ma eseguiamo automaticamente un copione appreso in precedenza.

Gli studi nel laboratorio di Graybiel esplorano entrambi questi processi e il modo in cui interagiscono. Uno, guidato dal ricercatore Ken-ichi Amemori, ha studiato un'area della corteccia che sembra comunicare con lo striato ed è associata ad ansia e depressione. Quando gli animali affrontavano un compito che produceva combinazioni di risultati negativi e positivi (un fastidioso sbuffo d'aria e una ricompensa alimentare), stimolare quell'area li rendeva più propensi a evitare l'esito negativo anche se ciò significava perdere la ricompensa, riflettendo una tendenza prendere decisioni pessimistiche. I ricercatori sono riusciti a bloccare questa tendenza con un farmaco ansiolitico. di Amemori ricerca suggerisce che un circuito cerebrale indipendente governi questo pessimistico processo decisionale, e ora sta studiando un circuito diverso che può controllare le decisioni prese sulla base dell'ipotesi di un esito positivo, sfidando la visione convenzionale secondo cui la valutazione di costi e benefici è un singolo processo unificato.

Graybiel pensa che tali risultati potrebbero identificare i circuiti cerebrali che gestiscono decisioni altamente emotive che dipendono dai giudizi sul fatto che un risultato sarà buono o cattivo. Molte delle nostre vite emotive sono molto ricche, ma dobbiamo prendere decisioni che a volte sono decisioni 'sentite nello stomaco', dice. In altre parole, le emozioni e le percezioni complesse devono fondersi in un semplice sì o no. Vuole capire cosa motiva questo processo decisionale e perché questa valutazione emotiva va storta in alcuni disturbi psichiatrici.

Altro studia ha rivelato il ruolo della dopamina nell'anticipare quanto siamo lontani da ricompense lontane. Esaminando i topi che corrono in un labirinto, il dottorando Mark Howe, PhD '13, ha scoperto che la quantità di dopamina rilasciata nello striato aumentava lentamente man mano che i ratti si avvicinavano al loro obiettivo. Queste rampe di dopamina erano più ripide quando ci si aspettava una ricompensa maggiore o quando l'obiettivo era più lontano; possono aiutare a mantenere la motivazione per raggiungere un obiettivo.

Dalle decisioni alle abitudini
Obiettivi, motivazioni e valori ci aiutano a scegliere i comportamenti, ma i comportamenti abituali sono fondamentalmente diversi. Le prime volte che una persona fuma una sigaretta, dice Graybiel, tutto è molto volitivo: ci stanno provando. Ma se diventa un'abitudine, ogni fase del fumo - sfilare la sigaretta dal pacchetto, accenderla e inspirare - diventa radicata. Anche se davvero non lo vuoi, è difficile non farlo, dice.

Lo stesso fenomeno si verifica negli animali da laboratorio. La sua squadra addestra i topi a percorrere un semplice labirinto a forma di T, premiandoli quando girano a destra o a sinistra in risposta a uno dei due toni udibili. Alla fine l'attività diventa abituale: i topi continuano a girare a destra oa sinistra anche se la ricompensa viene portata via o resa sgradevole (il dolcetto al cioccolato che di solito li accoglie è corretto con una sostanza chimica dal cattivo sapore). Quando i topi imparano per la prima volta il labirinto, i neuroni nello striato si attivano per tutta la corsa. Ma quando il percorso diventa abituale, il modello cambia, con l'attività neuronale che aumenta principalmente all'inizio e alla fine del compito. Questo suggerisce che le abitudini sono sequenze collegate di comportamenti, memorizzate come blocchi facilmente accessibili che possono essere eseguiti senza pensare a ogni passaggio.

Il laboratorio di Graybiel è stato anche in prima linea nella ricerca che utilizza l'optogenetica per studiare comportamenti complessi. Con questa tecnica, gli scienziati possono utilizzare l'esposizione alla luce per spegnere con precisione o stimolare parti del cervello negli animali che si muovono liberamente, aprendo nuovi modi di studiare il comportamento. Come postdoc, Kyle Smith, che ora è un assistente professore al Dartmouth College, ha condotto una ricerca che mostra che potrebbe rompere un'abitudine di corsa labirintica nei ratti se spegnesse una parte del cervello chiamata corteccia infralimbica, una delle aree di la corteccia che parla allo striato, mentre i topi correvano. Il studia suggerisce che anche i compiti più automatici sono sotto il controllo immediato dei centri decisionali nel cervello. Un più recente studia di Smith e Graybiel hanno scoperto che l'interruzione della corteccia infralimbica può in primo luogo impedire ai ratti di adottare un'abitudine.

A studia che Graybiel e colleghi hanno pubblicato l'anno scorso su Science esamina il lato negativo della formazione delle abitudini: i comportamenti compulsivi. Un team guidato dal postdoc Eric Burguière ha studiato un modello animale di disturbo ossessivo-compulsivo utilizzando topi progettati per non avere un gene coinvolto nella comunicazione cellulare nello striato. Seguendo ripetutamente un tono con una goccia d'acqua sul viso, che fa sì che i topi si puliscano di riflesso, hanno condizionato i topi a pulirsi ogni volta che hanno sentito il tono. Sia i topi ingegnerizzati che i topi normali hanno adottato l'abitudine di pulirsi dopo il segnale acustico, ma i topi normali hanno imparato ad aspettare che la goccia d'acqua colpisse effettivamente, mentre i topi compulsivi si pulivano non appena lo sentivano. Quando i ricercatori hanno usato l'optogenetica per mettere a tacere le cellule fotosensibili nella corteccia che comunicano con lo striato, i topi con disturbo ossessivo compulsivo hanno smesso di toelettarsi compulsivamente, risparmiando i loro sforzi fino a quando la goccia d'acqua non li ha toccati.

Ora, dice Graybiel, vogliamo sapere cos'è che avvia questo processo di ripetitività. Crede che sarà possibile sviluppare nuovi modi per trattare i disturbi in questi sistemi cerebrali. Ad esempio, i dispositivi attualmente utilizzati per la stimolazione cerebrale profonda potrebbero essere perfezionati e combinati con dispositivi che rilasciano farmaci, oppure un approccio come l'optogenetica potrebbe essere utilizzato per modulare in modo sicuro specifici circuiti cerebrali.

Un'agenda ambiziosa
Graybiel ha ricevuto i massimi riconoscimenti scientifici, tra cui la National Medal of Science del 2001, il più alto riconoscimento scientifico e tecnologico della nazione, e ha condiviso il Premio Kavli 2012 in Neuroscienze. Nel 2002, le è stato assegnato il James R. Killian Faculty Achievement Award del MIT, che riconosce gli straordinari risultati professionali dei membri della facoltà. È stata anche riconosciuta per la sua ricerca sulla malattia di Parkinson; tra le altre distinzioni, è stata nominata Harold S. Diamond Professor dalla National Parkinson Foundation nel 2006.

Decenni dopo le sue scoperte seminali sull'anatomia del cervello, ora si trova all'avanguardia nella ricerca che collega l'attività cerebrale al comportamento. Ha cercato collaboratori come Karl Deisseroth, un bioingegnere della Stanford University che ha aperto la strada all'optogenetica, al fine di padroneggiare nuovi strumenti. Deisseroth afferma che i suoi studi che utilizzano l'optogenetica per studiare il comportamento sono punti di riferimento e aiutano a definire il campo.

La maggior parte dei laboratori è specializzata in una serie limitata di tecniche: alcuni utilizzano la biologia molecolare e la genetica, alcuni utilizzano l'imaging, alcuni analizzano le onde cerebrali, altri registrano i segnali elettrici nel cervello. Graybiel e i suoi colleghi hanno fatto tutto questo mentre perseguono una gamma eccezionalmente diversificata di progetti di ricerca. Si reinventa sempre, afferma Glimcher della NYU. La sua incursione nella fisiologia animale, che collega l'attività cerebrale a comportamenti specifici, è straordinariamente ambiziosa per qualcuno a metà carriera, dice; è una disciplina amaramente difficile che richiede di ospitare animali e addestrarli a svolgere compiti complessi, progettare dispositivi di registrazione elettrica altamente sensibili e analizzare pile di dati. Ma Graybiel, aggiunge ridendo, non è una persona normale.

L'ambizione di Graybiel è una forza trainante nel suo ampio e attivo laboratorio, ma è anche nota per il suo calore con i piedi per terra. Glimcher ricorda la prima volta che è stato elencato come un pari con Graybiel e molti altri pesi massimi in un programma di conferenze sulle neuroscienze, anche se era più giovane e si sentiva un po' come una band di riscaldamento. Gli altri oratori, dice, erano riservati, ma lei gli mise una mano sul braccio e disse: Adoro i tuoi documenti. Sediamoci insieme a pranzo e parliamo di neuroscienze.

Mentre il suo precedente lavoro che studiava la bellezza e la logica dell'anatomia del cervello era soddisfacente, ciò che la eccita di più è la prospettiva di aiutare davvero le persone. (Questo tipo di lavoro sembra funzionare nella sua famiglia: suo padre era sia un cardiologo che un ricercatore, e suo fratello è anche un medico.) Alla fine, siamo molto, molto fiduciosi che questo tipo di risultati stiano andando per avere un'influenza utile piuttosto diretta nella clinica, dice. UN collaborazione tra il suo laboratorio e i ricercatori in Nuova Zelanda e Giappone, ad esempio, hanno scoperto in uno studio post mortem che il cervello delle persone con la malattia di Huntington che soffrivano di disturbi dell'umore ha una degenerazione insolitamente grave nei loro striosomi, suggerendo una relazione diretta tra queste strutture e la regolazione dell'umore . E districare i diversi passaggi della formazione dell'abitudine potrebbe portare a nuovi modi per trattare il disturbo ossessivo compulsivo o i comportamenti compulsivi che a volte accompagnano l'autismo.

Sebbene abbia più della sua quota di allori su cui riposare, Graybiel è più incline a guardare avanti. Parte del mio tempo penso a quello che stiamo facendo ora, ma parte del mio tempo penso: 'Oh, potremmo farlo', dice. Sento che stiamo solo andando avanti.

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