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Ora possiamo personalizzare i trattamenti contro il cancro, tumore per tumore
Ma qualche azienda può permettersi di produrre cure mediche una tantum?
17 ottobre 2018
Immagine della dashboard contenente le selezioni - Tipo di cancro: cancro del polmone, stadio del cancro: 3, nomi chimici, fiala riempita con liquidi colorati stratificati, nucleotidi selezionati, tempo di trattamento: 4-6 settimane.
La prima volta che qualcuno ha proposto alla dirigenza senior di Genentech un vaccino contro il cancro personalizzato, non è andata bene. Pensavo che ci sarebbe stata una rivolta, ricorda Ira Mellman, allora capo della ricerca oncologica di Genentech.
Dall'altra parte del tavolo, ha osservato il comitato di revisione scientifica scuotere cupamente la testa mentre il membro del suo team e collaboratore di lunga data Lélia Delamarre ha sostenuto la sua tesi. Poi ha sentito il capo dello sviluppo clinico voltarsi verso la persona seduta accanto a lui e borbottare, Sul mio cadavere. Un vaccino non funzionerà mai.
Questa storia faceva parte del nostro numero di novembre 2018
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Era il 2012. L'immunoterapia contro il cancro, che utilizza il sistema immunitario di una persona per attaccare i tumori, è ora uno dei campi più promettenti della medicina e una delle più grandi scoperte in oncologia degli ultimi decenni. Ma ci è voluto molto tempo per arrivarci. Fino al recente avvento di una nuova classe di farmaci immunologici di successo, il campo era noto per scienza discutibile, clamore e delusioni spettacolari.
E ciò che Mellman e il suo team stavano proponendo quel giorno è andato oltre il turbocompressore delle cellule immunitarie per renderle più in grado di attaccare i tumori. Stavano parlando di un vaccino su misura per stimolare il sistema immunitario a reagire a specifici tumori. Se funzionasse, l'approccio potrebbe, in alcuni casi, essere ancora più potente di altri tipi di immunoterapia. Ma ha dovuto affrontare una serie di ostacoli scoraggianti. Se Genentech, una società biotecnologica con sede a San Francisco di proprietà del gigante farmaceutico svizzero Roche, tentasse di sviluppare un vaccino in grado di attaccare i singoli tumori, non dovrebbe solo accettare nuovi progressi scientifici; dovrebbe anche abbracciare un modello di business completamente nuovo e non testato. Questo perché il vaccino immaginato da Mellman e Delamarre non poteva essere prodotto in modo tradizionale, in grandi lotti che potevano essere confezionati sfusi, immagazzinati e dispensati dallo scaffale della farmacia locale.
Quando Mellman e Delamarre hanno detto personalizzato, lo intendevano davvero. La composizione di ciascun vaccino sarebbe basata sulle caratteristiche del DNA tumorale di ciascun paziente. L'azienda dovrebbe, in sostanza, realizzare un trattamento separato per ogni singolo paziente.
Né questo sarebbe il tipo di farmaco che potresti ordinare con una prescrizione in mano e ottenere in pochi giorni, come i farmaci antitumorali di grande successo di Genentech Herceptin e Avastin. Per creare questo farmaco, l'azienda dovrebbe orchestrare un processo in più fasi per ciascun paziente, eseguito in più siti. Ogni paziente avrebbe bisogno di una biopsia, il tessuto tumorale dovrebbe essere sottoposto a sequenziamento completo del genoma, i risultati richiederebbero un'analisi computazionale complessa e i singoli vaccini dovrebbero quindi essere progettati e messi in coda per la produzione. In teoria, se i vaccini dovessero essere prodotti su larga scala, ciò dovrebbe accadere centinaia di volte alla settimana. E dovrebbe succedere in fretta.
Se un singolo passaggio del processo è andato storto, se si è verificato un errore di spedizione o un lotto è stato contaminato, potrebbe rivelarsi mortale, perché il cancro non aspetta.
Non c'è da stupirsi che la leadership di Genentech fosse così scettica.
Dopo quel disastroso primo incontro sul campo, Mellman e Delamarre si ritirarono nei loro laboratori. Sono tornati alcuni mesi dopo con dati più interessanti: avevano identificato bersagli specifici sulle cellule tumorali, bersagli che sarebbero stati prontamente attaccati dalle cellule immunitarie. Hanno anche avuto ricerche fresche e convincenti da un numero crescente di altri gruppi accademici sulla fattibilità del loro approccio. E, soprattutto, avevano un piano preliminare su come la stessa Genentech avrebbe potuto compiere i primi tentativi per rendere i trattamenti su misura un prodotto economicamente valido.
Questa volta l'accoglienza è stata diversa. Il comitato ha firmato un'esplorazione che culminerà nel 2016 con un accordo da 310 milioni di dollari con BioNTech, una società tedesca che dispone di una tecnica per la produzione di vaccini personalizzati per colpire i tumori. Lo scorso dicembre, i partner hanno lanciato un massiccio ciclo di test sull'uomo, prendendo di mira almeno 10 tumori e arruolando oltre 560 pazienti in siti in tutto il mondo.
Al quartier generale di Genentech, il piccolo team di Mellman e Delamarre è ormai cresciuto fino a diventare un esercito di centinaia, composto non solo da lavoratori di laboratorio solitari, ma da specialisti della catena di approvvigionamento, esperti di regolamentazione, diagnostici e tutta una serie di consulenti, tutti concentrati sul compito laborioso di capire come la produzione del loro nuovo promettente prodotto, se dovesse continuare a dimostrare i potenti effetti visti finora, potrebbe essere aumentata in modo da non mandare in bancarotta l'azienda.
Non è mai stato fatto, quindi stiamo imparando mentre procediamo, afferma Sean Kelley, il leader del team di progetto che supervisiona lo sforzo.
Né Genentech e BioNTech sono le uniche aziende che ora si spingono in questo nuovo territorio. Alla fine del 2017, Moderna, una biotecnologia con sede a Cambridge, nel Massachusetts, ha annunciato che, in collaborazione con il colosso farmaceutico Merck, intendeva avviare la sperimentazione umana con un vaccino contro i tumori solidi. Un'altra azienda, Neon Therapeutics, fondata dai ricercatori del Dana Farber Cancer Institute e della Washington University, ha trattato il suo primo paziente in studi di fase 1 a maggio con un vaccino simile derivato utilizzando un metodo diverso. Ha raccolto 100 milioni di dollari in un'IPO quest'estate, guidato in gran parte dall'ottimismo sul suo approccio.
L'azienda dovrebbe, in sostanza, realizzare un trattamento separato per ogni singolo paziente.
La tecnologia per il primo vaccino contro il cancro veramente personalizzato non è ancora provata. Ed è probabile che queste terapie siano tutte costose, ha recentemente riconosciuto Mellman, seduto in una spaziosa sala conferenze fuori dal suo ufficio presso la sede di Genentech a South San Francisco. Ma insiste sul fatto che, se tutto sarà fatto bene, i costi aggiuntivi e i margini più ridotti saranno più che compensati dal numero di persone che utilizzerebbe il trattamento.
Puoi immaginare uno scenario in cui ogni singolo malato di cancro trarrebbe beneficio da questo vaccino, dice. Questo è inaudito.
Combattere contro te stesso
Gli scienziati sono stati incuriositi per decenni dalla possibilità che il più grande punto di forza del cancro, la sua capacità di mutare ed evolversi, potesse anche essere una delle sue maggiori vulnerabilità.
Le mutazioni nel DNA cellulare sono, dopo tutto, ciò che causa il cancro in primo luogo, spingendo le cellule che le trasportano a crescere e proliferare in modo incontrollabile. Già negli anni '40, alcuni ricercatori sostenevano che potrebbe essere possibile mettere i segugi cellulari del sistema immunitario sull'odore di un tumore specifico preparandoli in qualche modo con un vaccino che lo aiutasse a riconoscere le mutazioni del tumore. Numerosi ricercatori hanno sperimentato e continuano a sperimentare tecniche che implicano la rimozione delle cellule immunitarie dal corpo, l'ingegnerizzazione genetica e la refusione nella speranza di innescare una risposta robusta. Altri immunologi del cancro si sono concentrati sullo sviluppo di farmaci per disattivare gli interruttori molecolari sui linfociti T del sistema immunitario che possono interferire con la loro capacità di attaccare.
Ma fino a poco tempo fa gli strumenti scientifici semplicemente non esistevano per adottare il sofisticato approccio personalizzato che Genentech sta attualmente perseguendo, un approccio che richiede agli scienziati di caratterizzare completamente un singolo tumore, identificare le mutazioni più attaccabili e quindi progettare un vaccino personalizzato che indurre il sistema immunitario a prenderli di mira.
Il problema era identificare le giuste molecole bersaglio sulla cellula tumorale o, come pensavano i ricercatori, gli antigeni che avrebbero catturato l'attenzione delle cellule immunitarie. In passato è stato molto lavoro identificare gli antigeni, afferma Robert D. Schreiber, direttore dell'immunoterapia alla Washington University. Potresti fare tutto questo lavoro e poi finire con un antigene di un individuo che non è necessariamente mai più visto in nessun altro individuo.
Tutto è cambiato con l'avvento del sequenziamento genetico a buon mercato. Nel 2008, cinque anni dopo che lo Human Genome Project ha pubblicato la sequenza del primo genoma umano, gli scienziati hanno pubblicato la prima sequenza del genoma di una cellula cancerosa. Subito dopo, gli scienziati hanno iniziato a confrontare il DNA nelle cellule tumorali e nelle cellule sane per caratterizzare la miriade di modi in cui differivano. Questi studi hanno confermato che tutte le cellule tumorali contengono centinaia, se non migliaia, di mutazioni, la maggior parte delle quali sono uniche per ciascun tumore.
Nel 2012, un team di ricercatori tedeschi, guidato da scienziati di BioNTech, ha sequenziato una linea cellulare tumorale di topo ampiamente utilizzata progettata per imitare le cellule di melanoma umano. Hanno identificato 962 mutazioni e utilizzato il sequenziamento dell'RNA per identificare 563 che erano espresse nei geni. Il gruppo ha quindi creato vaccini fatti di frammenti proteici che contenevano 50 delle mutazioni e li ha iniettati nei topi per vedere se questo avrebbe innescato la risposta del sistema immunitario. Circa un terzo, 16 delle mutazioni, sono state rilevate dal sistema immunitario e cinque di queste hanno generato una risposta immunitaria progettata specificamente per attaccare qualsiasi cellula trovata per ospitare tali mutazioni.
Era una prova concreta che suggeriva che il sequenziamento del genoma potesse essere utilizzato per progettare un vaccino contro il cancro efficace in grado di mettere il sistema immunitario sulla scia di più mutazioni contemporaneamente e che un tale vaccino potrebbe effettivamente indurre il sistema immunitario ad attaccare un tumore. La corsa era aperta per rispondere alle successive domande logiche: perché il sistema immunitario umano può essere stimolato ad attaccare alcune mutazioni e non altre? E come possiamo capire quali mutazioni hanno maggiori probabilità di essere vulnerabili?
Su sollecitazione di Mellman, Delamarre ha preso i topi di laboratorio di Genentech e ha sequenziato le loro cellule tumorali, identificando 1.200 singole mutazioni non presenti nel tessuto normale. Quindi ha misurato la risposta naturale dei linfociti T. Di quelle 1.200 mutazioni, ha scoperto, il sistema immunitario dei topi aveva iniziato a sferrare attacchi contro solo due.
Per rispondere al motivo per cui solo queste due mutazioni sembravano attirare una risposta immunitaria, Delamarre ha esaminato più da vicino l'interazione tra il DNA del cancro e un componente chiave del sistema immunitario del topo noto come complesso maggiore di istocompatibilità, che nell'uomo è chiamato antigene leucocitario umano sistema (HLA). Il complesso HLA comprende 200 diverse proteine che sporgono dalle superfici cellulari come microscopiche puntine da disegno su un poster. Quando le cellule immunitarie passano rilevano la presenza di un frammento proteico che non appartiene - un pezzo di un virus o batterio indesiderato o una mutazione - suonano l'allarme e fanno sì che il corpo lo attacchi.
Delamarre aveva stabilito che circa sette delle 1.200 mutazioni tumorali che aveva identificato erano visualizzate sulla superficie cellulare dall'HLA. Quando ha esaminato la struttura di questi sette frammenti proteici, qualcosa ha attirato la sua attenzione: nei due che il sistema immunitario aveva riconosciuto, le mutazioni erano prominenti sulla superficie cellulare, rivolte verso le cellule immunitarie di passaggio. Quelli che il sistema immunitario aveva ignorato a faccia in giù ed erano nascosti nei solchi della superficie cellulare o oscurati ai bordi dell'HLA. Il sistema immunitario ha attaccato queste due mutazioni perché erano le più facili da rilevare. Iniettando ai topi un vaccino progettato per colpire queste due mutazioni, potrebbe migliorare la capacità dei loro corpi di combattere i tumori.
Insieme, questi risultati sono stati ciò che ha aiutato lei e Mellman a convincere il comitato di revisione di Genentech che valeva la pena perseguire un vaccino contro il cancro.
Di fronte alla musica
Il quartier generale di Genentech, in un parco industriale appena fuori dalla Highway 101 della California, è un vasto campus di edifici di vetro, enormi magazzini e cortili erbosi. In una soleggiata mattina dello scorso agosto, allegri gruppi di uomini e donne in maniche di camicia e magliette hanno passeggiato casualmente attraverso un cortile fuori dalla caffetteria dell'azienda. Una band si stava allestendo, preparandosi a intrattenere la folla all'ora di pranzo con un po' di blues, mentre nelle vicinanze alcuni lavoratori della cucina preparavano grigliate all'aperto per cucinare il cibo per i dipendenti.
Gran parte di questo è pagato dai farmaci contro il cancro. Genentech ha ottenuto l'approvazione per i suoi primi trattamenti contro il cancro nel 1997 e da allora l'azienda ne ha messi in campo non meno di 15.
Se un singolo passaggio del processo è andato storto, se si è verificato un errore di spedizione o un lotto è stato contaminato, potrebbe rivelarsi mortale.
Ma un cancro vaccino è territorio sconosciuto. I primi studi sull'uomo che Genentech e BioNTech hanno lanciato l'anno scorso si stanno configurando come un test non solo dell'efficacia del vaccino, ma anche della capacità dei due partner di aumentare la nuova tecnologia. In base alla progettazione, l'ambito geografico e il numero di condizioni oggetto della sperimentazione sono ampi: finora Genentech e BioNTech hanno aperto sedi negli Stati Uniti, nel Regno Unito, in Belgio, Canada e Germania ed è probabile che si espandano ad altre nazioni intorno il globo.
La produzione dei vaccini anche per il piccolo numero di pazienti nelle prime sperimentazioni è stato un processo estremamente impegnativo, afferma il CEO di BioNTech Ugur Sahin, un ricercatore veterano sul cancro che ha cofondato l'azienda nel 2008. Tutto è stato guidato dal pipettaggio e dalle persone sul banco di produzione dei vaccini , lui dice. Quindi avevamo una capacità molto piccola.
BioNTech è stata in grado di automatizzare alcune funzioni e ridurre il tempo necessario per produrre ciascun vaccino da tre mesi a circa sei settimane. Si sta sparando per ridurlo a quattro settimane entro la fine dell'anno.
L'azienda ora può produrre centinaia di vaccini in un anno: punta a raggiungerne 1.500 nel prossimo anno. Ma se Genentech e BioNTech vogliono portare il prodotto sul mercato, dovranno essere in grado di produrne tra 10.000 e 20.000 all'anno, afferma Sahin.
A San Francisco, i team di Genentech e BioNTech seguono i progressi in uno spazio designato, costituito da una serie di stanze. Alle pareti ci sono enormi grafici che spiegano lo stato del paziente, la produzione e la catena di approvvigionamento, la durata e il programma di ogni attività. La cosa fondamentale è che sulla carta può sembrare un processo molto coordinato, ma se qualcuno di questi passaggi si interrompe, allora puoi trovarti in una situazione in cui devi ricominciare da capo, osserva Sean Kelley di Genentech.
Sono sorte una serie di sfide impreviste. All'inizio, il team è stato sorpreso di scoprire che ai lavoratori di BioNTech era contrattualmente vietato lavorare nei fine settimana, quindi non c'era nessuno a ricevere i campioni di tessuto dei pazienti che arrivavano in quel momento.
Gregg Fine, un direttore medico senior che sta supervisionando le sperimentazioni, afferma di essere rimasto sorpreso da quanto variabile sia stato il tempo di risposta nelle cliniche e nei laboratori in cui le biopsie dei pazienti stesse vengono raccolte e analizzate: un problema, dal momento che i singoli vaccini non possono essere prodotti fino al ricevimento dei campioni.
Il problema, secondo Fine, è che i pazienti con cancro metastatico possono avere problemi a raggiungere il medico in modo tempestivo perché sono troppo malati. E molti siti di raccolta non hanno ancora una procedura per contrassegnare i loro campioni come urgenti, il che significa che possono perdersi nella pila con altre biopsie.
Anche restituire i vaccini ai pazienti stessi si è rivelato problematico. Almeno un vaccino è stato trattenuto alla dogana di New York City.
Per ora, i problemi sono gestibili e informativi perché il numero di pazienti è relativamente piccolo. Ma tutti questi problemi dovranno essere risolti se i vaccini vogliono diventare mainstream. Non sarai in grado di aspettare sei mesi per un vaccino se hai un paziente con cancro al pancreas in rapida progressione, dice Kelley.
I funzionari di Genentech hanno rifiutato di speculare sul prezzo finale del vaccino, insistendo sul fatto che era troppo presto per saperlo. Sarà più costoso, dice Kelley. Questo ci costerà molto di più da fare a persona.
Il costo del sequenziamento potrebbe diminuire, costruire una rete di produzione aumenterebbe l'efficienza e potrebbero essere sviluppati nuovi test o nuove tecnologie che consentano la produzione più economica dei vaccini stessi. Abbiamo fatto delle stime e riteniamo che in questo momento sia fattibile, ma vorremmo che diventasse, ovviamente, sempre più fattibile, dice.
Per ora, tuttavia, uno dei progressi più promettenti nella ricerca sul cancro rimane un trattamento sperimentale. Potrebbe essere una svolta medica, ma sta affrontando una sfida logistica familiare: come ottenere il prodotto in modo economico e rapido dove deve andare.