Moderna Therapeutics: il prossimo Genentech?

Suggerimento rapido per le pubbliche relazioni biotecnologiche: quando esci dalla modalità invisibile, annunciare la tua azienda come la prossima Genentech è un modo per superare il rumore. Questo era l'approccio di Moderna Therapeutics , una startup con sede a Cambridge, MA, che si è annunciata giovedì scorso, rivelando di aver raccolto più di 40 milioni di dollari e di aver attirato un gruppo di membri del consiglio di amministrazione e consulenti scientifici all-star.

Annunciare che potresti essere sulla buona strada per diventare Genentech II alza un po' l'asticella. E, a prima vista, Moderna sembra che potrebbe persino superare quell'asticella molto alta.

Il concetto è intrigante, per non dire altro. Il dogma centrale della biologia è da DNA a RNA a proteine. Sebbene i premi Nobel siano stati vinti per scoperte che espandono quel dogma centrale (la scoperta della trascrittasi inversa, per esempio), l'approccio centrale è alla base delle prime generazioni di prodotti biotecnologici. Pensa a EPO, Neupogen o al nonno di tutti loro, l'insulina umana. Manipoli il DNA in laboratorio e poi esprimi la proteina nell'impianto di produzione. Quindi lo metti in una fiala e lo vendi al paziente, che riceve un'iniezione o un'infusione. Il ruolo principale dell'intermediario del dogma, l'RNA messaggero (mRNA), è passivo: viene trascritto dal DNA e poi, a sua volta, tradotto in proteine.

Moderna capovolge il dogma: vai direttamente all'RNA, esegui alcuni fantasiosi trucchi chimici e consegnalo direttamente nel corpo. Questo rende il paziente stesso nell'impianto di produzione. Tutti noi portiamo in giro fabbriche di proteine ​​cellulari, note come ribosomi, e se adeguatamente attivate, queste possono essere sfruttate (a un livello molto inferiore costo ) per produrre proteine ​​di cui abbiamo carenze.

Un reportage su Moderna l'investitore di rischio citato Noubar Afeyan di Flagship Ventures ha affermato che la società si basa su molte cose che sono state provate in precedenza. Una di queste cose è la terapia genica, che fornisce geni (cioè DNA) tramite virus o altri veicoli di consegna e cerca di far esprimere alle cellule quei geni. Anche quegli approcci cercavano di usare il corpo come un impianto di produzione. Sfortunatamente, con alcuni recenti eccezioni intriganti , la maggior parte di loro ha fallito.

A parte questa novità, tre cose rendono Moderna così interessante:

Ampiezza di applicazione
Poiché il meccanismo è potenzialmente così universale, potrebbero essere prodotte proteine ​​che affrontano un numero qualsiasi di malattie. L'azienda disse si concentrerà innanzitutto su aree in cui le terapie proteiche sono già ben consolidate: cure di supporto oncologico, malattie genetiche ereditarie, emofilia e diabete. Ma la società ha anche affermato che può anche indurre la produzione di intracellulare proteine ​​che non potrebbero mai essere somministrate esogenamente a causa di problemi di efficacia o immunogenicità. Se questo approccio funziona, ed è un po' azzardato, apre nuove aree di applicazione all'industria farmaceutica.

Ripetere il dosaggio
A differenza di molte terapie geniche, che potrebbero essere potenzialmente curative, nel caso di Moderna il paziente dovrà essere somministrato ripetutamente con l'mRNA. Pensa a flussi di entrate ricorrenti.

Proprietà intellettuale
Quando furono fondate Genentech e Amgen, nessuna delle due aveva il monopolio sulla produzione di tutte le proteine ​​umane nei batteri. Quando furono inventati gli anticorpi monoclonali nel laboratorio di Cesar Milstein a Cambridge, nel Regno Unito, Milstein era scoraggiato da brevettare il concetto. Ma nel caso di Moderna, l'archiviazione di una proprietà intellettuale ampia e approfondita era l'obiettivo centrale dell'azienda e una delle ragioni principali per cui l'azienda è rimasta in modalità invisibile negli ultimi due anni. Ciò significa che anche se altre aziende riuscissero a consentire l'uso di tecniche basate su mRNA in aree non ancora esplorate da Moderna, l'azienda potrebbe comunque richiedere royalties.

Allo stesso tempo, ci sono tre grandi domande:

Consegna
Moderna non sta affrontando un doppio ostacolo, prima nell'entrare selettivamente nel giusto tipo di cellula e poi nel raggiungere il giusto livello di dose terapeutica? Il primo di questi ostacoli rappresenta lo stesso tipo di problema di consegna che ha presentato una sfida enorme alle aziende di interferenza RNA (RNAi) come Alnylam.

L'altra parte della sfida di consegna ha a che fare con ciò che accade all'mRNA una volta che è all'interno del giusto tipo di cellule. In quante cellule è penetrato esattamente? Quali sono i livelli di espressione nel tempo delle proteine ​​desiderate su base per cellula o per tessuto? I livelli in un paziente saranno gli stessi di quello successivo? Raggiungere un dosaggio appropriato senza far scattare campanelli d'allarme presso la Food and Drug Administration sarà difficile.

Dove sono gli altri investitori?
L'unico investitore istituzionale citato nel comunicato stampa era Flagship Ventures. Se fossero coinvolte altre società di venture capital, ci si aspetterebbe di trovarle a condividere le luci della ribalta. Quindi o Flagship ha deciso che ciò che aveva in Moderna era così buono, non voleva o aveva bisogno di condividere o sono stati contattati altri fondi VC e ha detto di no. Sarà interessante sapere nelle prossime settimane quale di queste spiegazioni, o quale combinazione di esse, è pertinente.

Qual è il valore nelle sue prime applicazioni?
Supponiamo che l'approccio Moderna funzioni. Improvvisamente EPO, Fattore VIII e beta-globina possono essere prodotti in pazienti carenti di queste proteine ​​semplicemente dosandoli regolarmente con mRNA. Ma allora? Ci sono già terapie sul mercato che lo faranno. Alcuni di questi, infatti, diventeranno generici e saranno affiancati sul mercato da biosimilari che presumibilmente costeranno meno dei farmaci esistenti (costosi). Inoltre, molte delle odierne terapie proteiche di maggior successo sono state modificate (ad esempio pegilate) per migliorare la loro emivita. Quale sarebbe il vantaggio di un'iniezione di mRNA rispetto a una proteina, in particolare una proteina di seconda generazione a lunga durata d'azione come quella di Amgen? Neulasta ?

Forse il vantaggio verrebbe nelle proteine ​​che non possono essere iniettate come tali perché... suscitare reazioni immunitarie indesiderate dai pazienti. Ma non sono molti gli esempi che mi vengono in mente ( trombopoietina è uno). Questo potrebbe essere uno dei motivi per cui il CEO di Moderna Stéphane Bancel disse che l'azienda sarebbe partner delle aree di indicazione del mercato più grande, come il cancro, mantenendo per sé solo le malattie rare (in cui la produzione di proteine ​​intracellulari potrebbe avere senso).

In sintesi, Moderna riflette un nuovo approccio. Per questo, i suoi fondatori e investitori visionari meritano il loro meritato giorno sotto i riflettori. È particolarmente lodevole che un investitore di rischio nell'attuale ambiente di finanziamento senza frusta e solo Splenda crei un buon latte intero vecchio stile di una società di biotecnologie. Finanziarlo in modo esuberante, proteggere vigorosamente l'IP e tenere le azioni per te sono probabilmente tutte mosse saggie. Ma affinché il resto di noi veda Moderna come un nuovo Genentech, Moderna dovrà almeno spiegare come affronta questioni di base come la consegna e il dosaggio coerente tra i tessuti e i pazienti.

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