Luce splendente sulla follia

I farmaci per le malattie psichiatriche non sono molto efficaci. Ma una nuova ricerca offre una rinnovata speranza per farmaci migliori. Di

• David Rotman pagina di archivio

17 giugno 2014

Nel laboratorio di ricerca di Novartis a Cambridge, nel Massachusetts, una grande attrezzatura simile a un'incubatrice sta contribuendo a dare vita a una nuova era di scoperta di farmaci psichiatrici. Al suo interno, immerse in una luce soffusa, le piastre di laboratorio contengono cellule staminali umane viventi; bracci robotici spruzzano sistematicamente composti nutritivi nelle piastre. Grazie a una serie di tecniche perfezionate negli ultimi anni nei laboratori di tutto il mondo, tali cellule staminali, in grado di svilupparsi in tipi cellulari specializzati, possono ora essere create dalle cellule della pelle. Quando le cellule staminali derivate da persone con, ad esempio, autismo o schizofrenia vengono coltivate all'interno dell'incubatrice, i ricercatori Novartis possono spingerle a svilupparsi in cellule cerebrali funzionanti variando con precisione le sostanze chimiche nelle colture cellulari.

Non stanno esattamente creando neuroni schizofrenici o autistici, perché le cellule non funzionano all'interno dei circuiti del cervello, ma ai fini della scoperta di farmaci è la cosa migliore. Per la prima volta, i ricercatori hanno un modo per esaminare direttamente in dettaglio molecolare cosa non va nelle cellule cerebrali dei pazienti con queste malattie. E, aspetto fondamentale per l'azienda farmaceutica, ora esiste un metodo affidabile di screening per i farmaci che potrebbe essere d'aiuto. I neuroni hanno un aspetto diverso da quelli normali? C'è un difetto nel modo in cui formano le connessioni? I farmaci potrebbero correggere le anomalie? La risposta a ciascuna di queste domande è un sì molto preliminare.

Questa storia faceva parte del nostro numero di luglio 2014

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La tecnica è così promettente che Novartis ha ripreso a cercare di scoprire nuovi farmaci psichiatrici dopo aver sostanzialmente abbandonato la ricerca. Inoltre, è stato introdotto in un momento in cui le conoscenze sulla genetica alla base dei disturbi cerebrali si stanno espandendo rapidamente e altri nuovi strumenti, tra cui l'optogenetica e l'editing del genoma più preciso (vedi Neuroscience's New Toolbox ), stanno consentendo ai neuroscienziati di sondare direttamente il cervello. Tutti questi sviluppi offrono una rinnovata speranza che la scienza possa finalmente fornire trattamenti più efficaci per i milioni di persone afflitte da devastanti disturbi cerebrali.

È assolutamente necessario un risveglio nello sviluppo di farmaci psichiatrici: non c'è stata una medicina rivoluzionaria per nessuna delle malattie mentali comuni, tra cui schizofrenia, disturbo bipolare o depressione grave, in circa 50 anni. Dalla fine degli anni Quaranta fino agli anni Sessanta, una serie di scoperte fortuite, a cominciare dalla scoperta che il litio poteva aiutare i pazienti bipolari, ha trasformato il trattamento dei malati di mente. Divenne possibile placare le allucinazioni e le delusioni della schizofrenia e offrire un farmaco ai gravemente depressi. L'improvvisa disponibilità di aiuti farmacologici trasformò la psichiatria e svolse un ruolo nella chiusura di molti dei mastodontici ospedali psichiatrici dell'epoca. Ma poi, quasi all'improvviso come era iniziata, la rivoluzione si fermò.

Molti dei farmaci scoperti negli anni '50 e '60 sono ancora i trattamenti più efficaci disponibili per la schizofrenia, i disturbi d'ansia e la depressione. Ma mentre questi farmaci hanno migliorato la vita di alcuni pazienti, sono inefficaci per altri e sono tristemente inadeguati nel trattamento di molti dei peggiori sintomi. Inoltre, i farmaci possono avere gravi effetti collaterali.

Prendi la schizofrenia, per esempio. I farmaci antipsicotici esistenti possono far scomparire le allucinazioni e le delusioni, ma non migliorano i cosiddetti sintomi negativi: l'interruzione delle emozioni come il piacere, che può lasciare le persone disinteressate a comunicare o addirittura a vivere. Anche i farmaci esistenti non hanno alcun effetto sul modo in cui la schizofrenia può compromettere la concentrazione, il processo decisionale e la memoria di lavoro (critici in compiti come la comprensione del linguaggio). Questi problemi cognitivi debilitanti rendono impossibile alle persone il lavoro e difficile persino fare le scelte logiche apparentemente semplici coinvolte nella vita di tutti i giorni. Insidiosamente, tali sintomi possono colpire individui ad alte prestazioni, spesso nella tarda adolescenza. La gente non capisce, dice Guoping Feng, professore di neuroscienze al MIT che studia le basi neurali dei disturbi psichiatrici. Chiedono, una volta che a un paziente viene somministrato un farmaco antipsicotico, 'Perché non puoi andare al lavoro?' Ma [quelli con schizofrenia] non possono lavorare perché non hanno funzioni cognitive, non hanno normali funzioni esecutive. E non ci sono farmaci per questo. Inoltre, ci sono gli effetti collaterali dei farmaci antipsicotici, che possono includere disturbi del movimento simili al Parkinson, un drammatico aumento di peso o una perdita potenzialmente mortale di globuli bianchi. In breve, la malattia distrugge la vita di molti pazienti.

Infine, molte persone con disturbi cerebrali semplicemente non sono affatto aiutate dai farmaci disponibili. Gli antidepressivi funzionano bene per alcune persone ma non fanno nulla per molte altre, e non ci sono trattamenti farmacologici efficaci per le disabilità sociali o i comportamenti ripetitivi causati dall'autismo.

Siamo stati condotti lungo un percorso che diceva che la depressione riguarda l'essere un quarto di basso di serotonina, e la schizofrenia significa che hai un po' troppa dopamina a bordo. Ma non è così che funziona il cervello. Il cervello non è una ciotola di zuppa.

Nel complesso, la malattia neuropsichiatrica è una delle principali cause di disabilità. Secondo il National Institute of Mental Health (NIMH) di Rockville, nel Maryland, il 26% degli adulti americani soffre di un disturbo mentale diagnosticabile in un dato anno. La depressione grave, il più comune di questi disturbi, è la principale causa di disabilità negli Stati Uniti per le persone tra i 15 ei 44 anni. Circa l'1% della popolazione americana soffre di schizofrenia; a un bambino americano su 68 viene diagnosticato un disturbo dello spettro autistico.

Sebbene la necessità di trattamenti migliori sia indiscutibile, fino a poco tempo le compagnie farmaceutiche avevano semplicemente esaurito le buone idee. I farmaci sviluppati negli anni '50 e '60 furono scoperti per caso e nessuno sapeva come o perché funzionassero. Nei decenni successivi, i ricercatori di farmaci hanno decodificato i farmaci per identificare le molecole cerebrali su cui agivano i farmaci, come la dopamina e la serotonina. In retrospettiva, tuttavia, gli scienziati ora si rendono conto che mentre la modifica dei livelli di queste sostanze chimiche ha affrontato alcuni sintomi di disturbi psichiatrici, si trattava di una strategia rozza che ignorava i meccanismi biologici alla base delle malattie.

Studiando i farmaci, siamo stati condotti lungo un percorso che diceva che la depressione riguarda l'essere un quarto di basso di serotonina, e la schizofrenia significa che hai un po' troppa dopamina a bordo, dice Thomas Insel, il direttore del NIMH. Ma non è così che funziona il cervello. Il cervello non è una ciotola di zuppa; è davvero una complessa rete di reti. Le malattie psichiatriche come la schizofrenia, la depressione grave e il disturbo bipolare, dice Insel, sono fondamentalmente disturbi dei circuiti cerebrali. È solo negli ultimi anni, aggiunge, che tecnologie come l'optogenetica hanno consentito ai neuroscienziati di spostare il loro pensiero dalle minestre alle scintille - impulsi elettrici - e iniziare a esplorare i circuiti coinvolti nei disturbi cerebrali. Tuttavia, dice, la ricerca di cure è rallentata dalla nostra profonda ignoranza del cervello.

Un incubatore presso i laboratori di Novartis viene utilizzato per far crescere le cellule staminali. Gli scienziati possono derivare tali cellule dai pazienti e, nelle giuste condizioni, spingerli a svilupparsi in neuroni per la ricerca e lo screening dei farmaci.

Un altro ovvio ostacolo alla ricerca di farmaci migliori è che non ci sono stati modi affidabili per controllarli. Poiché i ricercatori hanno avuto una capacità limitata di misurare in che modo i potenziali farmaci psichiatrici influenzano la biologia degli animali da laboratorio, hanno inventato test basati sul modo in cui i farmaci esistenti influenzano il comportamento degli animali, afferma Steven Hyman, direttore dello Stanley Center for Psychiatric Research presso il Broad Institute di Harvard e del MIT. Un test convenzionale per gli antidepressivi, ad esempio, è chiamato test di nuoto forzato. Quando i topi a cui è stata somministrata la droga comunemente usata imipramina, che è stata inventata negli anni '50 ed è ancora considerata una delle medicine più efficaci per la depressione, vengono lasciati cadere in un secchio di acqua fredda, nuotano più a lungo prima di arrendersi. La propensione degli animali a smettere di lottare è stata razionalizzata come misura della disperazione comportamentale, dice Hyman, ma in realtà non ci sono prove che il comportamento nel test rifletta la depressione umana. Sebbene il test del nuoto sia stato utilizzato per 50 anni per testare gli antidepressivi ed è ancora ampiamente utilizzato, probabilmente tutto ciò che fa è selezionare farmaci che imitano gli effetti dell'imipramina nel consentire a un roditore di nuotare più a lungo, dice. Ciò ha portato a una serie di droghe anche per me.

La scoperta di nuovi farmaci psichiatrici è pericolosamente in stallo, dice Hyman: in termini di efficacia, gli antidepressivi hanno raggiunto il massimo negli anni '50 e gli antipsicotici negli anni '60. Sebbene negli ultimi decenni siano stati commercializzati numerosi nuovi farmaci psichiatrici, afferma Richard A. Friedman, professore di psichiatria clinica e direttore della clinica di psicofarmacologia al Weill Cornell Medical College di New York, sono semplicemente imitazioni molecolari di quelli più vecchi. Alcuni dei nuovi farmaci sono in qualche modo più sicuri, dice, ma in sostanza, le compagnie farmaceutiche stanno solo modificando le stesse molecole. Data la mancanza di idee per nuovi composti efficaci e l'alto tasso di insuccesso per i farmaci psichiatrici nei costosi studi clinici - solo l'8 percento circa ha successo, rispetto al 15 percento dei farmaci in generale - non c'è da meravigliarsi se, nelle parole di Friedman, le aziende farmaceutiche hanno ottenuto piedi freddi.

Infatti, nel 2011 Novartis ha annunciato la chiusura del suo centro per la ricerca neuroscientifica di base a Basilea, in Svizzera. L'azienda non è stata la sola ad allontanarsi dalla ricerca di psicofarmaci. Negli ultimi cinque anni, altri produttori di farmaci, tra cui GlaxoSmithKline e AstraZeneca, hanno tutti ridotto gli sforzi e diminuito gli investimenti nelle neuroscienze e nella relativa scoperta di farmaci. Ma la mossa di Novartis è stata particolarmente degna di nota perché la scoperta degli psicofarmaci gioca un ruolo così importante nella sua storia. Negli anni '60, Sandoz, con sede a Basilea, che si è fusa con Ciba-Geigy nel 1996 per formare Novartis, è stata determinante nello sviluppo della clozapina, ancora uno dei trattamenti più efficaci per la schizofrenia grave. E Ciba, un'altra casa madre svizzera di Novartis, aveva introdotto l'imipramina alla fine degli anni '50.

Ora, a Cambridge, Novartis è di nuovo alla ricerca. Ricardo Dolmetsch, il capo globale delle neuroscienze dell'azienda, è quello incaricato di tradurre quelle che chiama le recenti rivoluzioni nella genetica e negli strumenti genomici in farmaci sicuri ed efficaci. Ex professore di neuroscienze a Stanford, Dolmetsch è entrato a far parte dell'azienda lo scorso agosto e ha subito iniziato ad assumere. Meno di un anno dopo, i suoi colleghi stanno conducendo esperimenti tra pile di casse mobili di plastica, anche se continuano ad allestire il laboratorio. Sebbene ci sia un senso di eccitazione nella sua squadra, le parole di Dolmetsch sono misurate: ora abbiamo gli strumenti per dargli un'altra possibilità.

Puzzle

I geni difettosi hanno un ruolo significativo nel causare disturbi cerebrali. Se hai un gemello identico con schizofrenia, la probabilità che tu abbia anche il disturbo è compresa tra il 40 e il 65 percento; se un fratello ha la malattia, hai circa il 10 percento di possibilità. Le statistiche sono simili per l'autismo e il disturbo bipolare. Sebbene i geni siano un fattore un po' meno importante nella depressione rispetto agli altri disturbi, anche in questo svolgono un ruolo fondamentale. Ma, dice Hyman di Broad, è solo negli ultimi anni che i ricercatori si sono resi conto di quanto sia complessa la genetica. Quando era il direttore del NIMH negli anni '90, dice Hyman, era già chiaro a lui e ad altri che non esisteva un singolo gene della schizofrenia o dell'autismo. Ma pensavo che ci fossero al massimo 20 o, all'estremo, 100 geni, aggiunge. Eravamo lontani.

Finora, i ricercatori hanno identificato centinaia di varianti genetiche associate a un aumentato rischio di schizofrenia e Hyman ipotizza che il numero potrebbe arrivare fino a mille. Alcune delle mutazioni sembrano essere comuni, mentre alcune rare varianti sembrano causare gli stessi sintomi di quelli sperimentati da individui con un insieme completamente diverso di mutazioni rare. Inoltre, diverse varianti sembrano conferire diversi gradi di rischio e studi recenti hanno dimostrato che più disturbi, tra cui schizofrenia e autismo, condividono una serie di geni colpevoli. Hyman lo chiama un puzzle immensamente complicato.

Ricercatori come Amit Etkin di Stanford (mostrato qui) e Kay Tye del MIT (sotto) ritengono che una migliore comprensione dei neurocircuiti e delle connessioni sia fondamentale per trovare trattamenti migliori per i disturbi psichiatrici.

Se pensi che l'estrema complessità genetica dei disturbi cerebrali faccia presagire bene per la scoperta di farmaci dipende dal fatto che tu sia pessimista o ottimista, afferma Pamela Sklar, che dirige il dipartimento di genomica psichiatrica presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai a New York . L'approccio convenzionale alla scoperta di farmaci per malattie con una forte componente genetica consiste nell'identificare il gene che causa o svolge un ruolo di primo piano nella malattia, e quindi testare i composti contro la proteina per la quale codifica. È improbabile che questo approccio funzioni per la maggior parte delle malattie psichiatriche, dato che sono causate da combinazioni di così tante varianti genetiche. Ma Sklar ovviamente tende all'ottimismo. Suggerisce che le numerose varianti offrono maggiori possibilità di entrare in contatto con i percorsi chiave coinvolti nei disturbi e maggiori opportunità di trovare modi intelligenti per risolverli.

La speranza è che tutte quelle varianti genetiche tendano a influenzare insiemi comuni di percorsi molecolari, tipi di cellule o neurocircuiti specifici. Ciò potrebbe aiutare gli scienziati a individuare cosa sta andando storto e potrebbe anche fornire loro nuovi obiettivi per potenziali trattamenti. Eppure Sklar, specializzato nella ricerca delle cause genetiche della schizofrenia e del disturbo bipolare, riconosce che, nonostante i rapidi progressi della genetica negli ultimi anni, permangono grandi lacune nella comprensione. Non conosciamo tutti i fattori di rischio, dice, e con così pochi pezzi del puzzle, è ancora difficile sapere come sia tutto collegato.

Aggiungi a questo mistero genetico il fatto che il cervello ha circa 86 miliardi di neuroni e circa un quadrilione di sinapsi (i punti di connessione tra i neuroni), e diventa ovvio quanto sarà opprimente capire le cause dei disturbi cerebrali. Ecco perché la capacità di prelevare cellule da un paziente e trasformarle in neuroni in un piatto ha entusiasmato i ricercatori. Ora hanno un modo per esaminare direttamente come le varianti genetiche hanno influenzato i neuroni di un paziente con una malattia. Potresti ancora non conoscere tutti i dettagli della genetica, ma almeno puoi vedere i risultati. Inoltre, i nuovi metodi di modifica del genoma consentono di alterare con precisione i geni delle cellule staminali da cui si sviluppano i neuroni, aggiungendo una mutazione associata alla malattia per vedere come colpisce i neuroni risultanti.

Ma come funzionano questi neuroni in un cervello reale, con le sue immense reti di circuiti e connessioni? In che modo le mutazioni genetiche implicate nell'autismo e nella schizofrenia influenzano effettivamente quei circuiti per alterare il comportamento? Una nuova ricerca sta iniziando a indagare su queste domande.

Kay Tye

Entro la fine dell'estate, una colonia di scimmie marmoset, primati originari del Sud America, inizierà a vivere al McGovern Institute for Brain Research del MIT. Le scimmie e le persone condividono una corteccia prefrontale altamente sviluppata, la regione vicino alla parte anteriore del cranio. E, dice Feng del MIT, ci sono prove crescenti che molti dei difetti intrattabili della schizofrenia e le carenze della comunicazione sociale e del comportamento che si trovano nell'autismo possono essere ricondotti a quest'area del cervello.

Per iniziare a svelare cosa non va, Feng e i suoi colleghi hanno in programma di utilizzare l'editing del genoma per allevare scimmie con precise mutazioni associate a disturbi psichiatrici. Inizialmente, gli scienziati si concentreranno su una rara mutazione in un gene chiamato SHNK3 . Poiché è un esempio insolito di un singolo gene che provoca cambiamenti comportamentali chiari, simili all'autismo, è un punto di partenza semplice. Le generazioni successive di scimmie potrebbero avere le molteplici mutazioni che si trovano nella maggior parte delle forme di autismo e schizofrenia.

Le scimmie potrebbero fornire un modo più affidabile per testare gli psicofarmaci rispetto ai roditori, i cui circuiti cerebrali sono molto meno simili ai nostri. L'idea non è quella di creare animali con schizofrenia o autismo - la complessa miscela di comportamenti umani aberranti non può essere veramente replicata anche in altri primati - ma piuttosto di vedere come le mutazioni genetiche cambiano i circuiti a livello molecolare e come gli animali il comportamento è alterato di conseguenza. Il comportamento potrebbe non essere identico a quello degli esseri umani, dice Feng, ma almeno è una lettura. Diventa una conferma che possiamo correggere i circuiti e che i cambiamenti portano a miglioramenti nel comportamento.

Non preoccuparti

Il topo si rannicchia in un angolo del labirinto. Anche nel video dell'esperimento, la sua ansia sembra palpabile mentre preme contro un muro. Un sottile filo di fibra ottica è collegato al cranio dell'animale. Improvvisamente, dopo un'esplosione di luce blu attraverso la fibra, il topo inizia a correre, esplorando i quattro rami del labirinto con nuova energia e coraggio.

L'invenzione dell'optogenetica ha rivoluzionato lo studio dei neurocircuiti. Ma anche tra tutti gli impressionanti studi che utilizzano la tecnologia, questo esperimento sul topo, che Kay Tye ha condotto nel 2011 come post-dottorato a Stanford, spicca. Tye, ora assistente professore al MIT, ha dimostrato di poter attivare e disattivare l'ansia con la semplice pressione di un interruttore. Sebbene stesse prendendo di mira una parte del cervello chiamata amigdala, che è ben nota per essere coinvolta nella paura e nell'ansia, è rimasta sorpresa da quanto sia stato improvviso e forte il cambiamento, dice: è stato quasi istantaneo. Sono rimasto a bocca aperta. Ha cambiato il modo in cui penso al cervello.

Come può questa crescente conoscenza dei circuiti e delle connessioni cerebrali - e del loro ruolo in sentimenti come l'ansia - essere tradotta in terapie reali? I ricercatori possono trovare modi efficaci e sicuri per intervenire?

Come può questa crescente conoscenza dei circuiti e delle connessioni cerebrali - e del loro ruolo in sentimenti come l'ansia - essere tradotta in terapie reali? I ricercatori possono trovare modi efficaci e sicuri per intervenire in questi circuiti e connessioni nel cervello dei pazienti, modi per correggere ciò che è andato storto?

L'optogenetica, almeno nella sua versione esistente, non sembra il modo per farlo. Richiede la modificazione genetica delle cellule che i ricercatori vogliono attivare e l'uso intrusivo di una fibra ottica nel cervello. Ecco perché è in gran parte limitato ai roditori, anche se sono stati fatti alcuni esperimenti sulle scimmie. L'uso della tecnologia per riparare direttamente i circuiti cerebrali malfunzionanti negli esseri umani non è ora pratico e potrebbe non esserlo mai. Ma come tecnica di ricerca, potrebbe fornire ai ricercatori farmaceutici ciò di cui hanno così disperatamente bisogno: nuovi bersagli molecolari. Ricercatori come Tye e Feng ritengono che i loro esperimenti optogenetici possano aiutare a identificare specifici tipi di cellule nei circuiti alla base di determinati sintomi psichiatrici. Quindi dovranno individuare marcatori distintivi su quelle cellule che consentono al farmaco di riconoscerli. È un approccio estremamente promettente; risultati recenti suggeriscono infatti che ci sono modi per individuare le cellule critiche come bersagli per i composti farmacologici. Ma la ricerca è ancora agli albori.

Un'alternativa è cercare di intervenire direttamente nei circuiti, saltando l'uso di droghe. Un trattamento standard per il Parkinson consiste nell'impiantare una serie di elettrodi nel cervello di un paziente per calmare i tremori. Si chiama stimolazione cerebrale profonda e i ricercatori della Emory University stanno tentando di adattare la tecnologia per curare la depressione, inserendo un elettrodo in una regione del cervello chiamata Area 25. Altri stanno usando la stimolazione cerebrale profonda per trattare il disturbo ossessivo-compulsivo con risultati promettenti.

Potrebbero anche esserci modi per influenzare direttamente i circuiti difettosi senza ricorrere alla chirurgia. Amit Etkin, un assistente professore di psichiatria a Stanford, sta usando una combinazione di risonanza magnetica funzionale (fMRI) e stimolazione magnetica non invasiva per mappare i circuiti che vanno male nei pazienti. Il suo obiettivo è adattare la stimolazione magnetica, che è già ampiamente utilizzata per trattare casi intrattabili di depressione, ai problemi specifici nei neurocircuiti di un paziente.

La terapia, che viene somministrata utilizzando una bobina elettromagnetica posta contro il cuoio capelluto, utilizza impulsi magnetici per creare una corrente elettrica che può aumentare o diminuire l'attività cerebrale. La versione commerciale della tecnica è progettata per colpire la stessa piccola parte della corteccia prefrontale in tutti i pazienti, ma combinandola con la tecnologia di imaging, Etkin spera di indirizzare la stimolazione in modo più preciso dove il paziente ne ha bisogno. Non sarà una cura miracolosa. Il metodo sembra aiutare solo alcune persone. Ma guidare il suo lavoro, dice Etkin, è la sua frustrazione per non essere in grado di offrire ai pazienti opzioni di maggior successo.

Etkin, che lavora anche in una clinica presso il Palo Alto VA Hospital per i veterani che soffrono di grave ansia e depressione, utilizza una varietà di strumenti per aiutare i pazienti, inclusi farmaci e psicoterapia, nonché la stimolazione magnetica. La chiave per rendere tutti gli approcci più efficaci, dice, è saperne di più su come circuiti e connessioni neurali difettosi portano a comportamenti aberranti. Nel tentativo di risolvere questi problemi, dice, cerco di non essere sciovinista riguardo alla tecnologia [di trattamento]. Lavorare con i pazienti non solo ha motivato la sua ricerca su trattamenti potenzialmente migliori, aggiunge, ma gli ha anche insegnato i suoi limiti pratici: molti studi scientifici potrebbero avere un senso, ma c'è un divario con ciò che è fattibile nel mondo reale. E a volte il divario è significativo.

A caccia di droghe

Ricardo Dolmetsch spera di far risorgere la scoperta di farmaci psichiatrici a Novartis, utilizzando i progressi della genetica e delle tecnologie delle cellule staminali.

Alla Novartis, Ricardo Dolmetsch è responsabile del tentativo di colmare il divario tra la crescente comprensione scientifica dei disturbi cerebrali e la disponibilità di farmaci più efficaci. Ed è realista sulla prognosi: spero che sia una storia di eccitazione. Ma non lo sappiamo ancora. Ci vuole molto tempo.

Dolmetsch non è il tipico manager dell'industria farmaceutica. Meno di un anno fa, gestiva ancora un laboratorio a Stanford e aiutava a creare una libreria di neuroni di pazienti con autismo, da ospitare presso l'Allen Brain Institute di Seattle. E il suo sito web di Stanford - sta ufficialmente prendendo un congedo dall'università - riflette ancora la sua personalità bizzarra. Ha collegamenti a storie che descrivono il suo umorismo malizioso e i suoi tentativi di fare il pendolare su un pogo stick durante i suoi primi giorni all'università.

Circa un decennio fa, la sua ricerca ha preso una svolta drammatica. Aveva iniziato a Stanford esaminando questioni di base sulla biochimica nelle cellule cerebrali, un lavoro che era stato abbastanza impressionante da guadagnargli un appuntamento come assistente professore. Ma poi, nel 2005, suo figlio ha ricevuto una diagnosi di autismo. Frustrato dalla mancanza di opzioni terapeutiche, Dolmetsch ha ricostruito il suo laboratorio sulla ricerca del disturbo. Da allora, ha aiutato i metodi pionieristici che prelevano le cellule della pelle da individui con autismo, riprogrammano quelle cellule per diventare cellule staminali e quindi le inducono a svilupparsi in neuroni in cui è possibile studiare le anomalie. È quella tecnologia, insieme alla rivoluzione genetica creata in parte dal sequenziamento del DNA veloce ed economico, che crede sarà il fulcro del rinnovato sforzo di Novartis per identificare nuovi farmaci psichiatrici.

Ti permette di iniziare con il paziente, dice Dolmetsch. Mentre gli oncologi hanno da tempo la capacità di eseguire la biopsia dei tumori, non puoi semplicemente praticare fori nel cervello delle persone e prenderne piccoli frammenti, osserva. Ma ora abbiamo la capacità di fare biopsie dalle cellule staminali. Spingendo ulteriormente la tecnologia, i ricercatori Novartis si stanno attrezzando per creare organoidi, piccoli pezzi di cervello che si formano in una capsula di Petri mentre i neuroni maturano e si raggruppano in strutture tridimensionali. Non solo i ricercatori possono cercare anomalie, ma possono selezionare i composti nella vasta libreria di potenziali farmaci di Novartis per vedere come le sostanze chimiche influenzano i neuroni.

Non è affatto chiaro come o anche se la crescente conoscenza di ciò che va storto nel cervello di chi soffre di disturbi psichiatrici possa portare a farmaci. Ma almeno ora, i ricercatori hanno gli strumenti di cui hanno bisogno.

Progettare farmaci per indirizzare con precisione i circuiti nel cervello rimane un'opportunità più lontana. Ora abbiamo un'idea dei tipi di cellule e regioni del cervello che dobbiamo inibire o attivare per rendere qualcuno più felice o meno ansioso. Non abbiamo più bisogno di trattare il cervello come una poltiglia di molecole di segnalazione, riconosce Dolmetsch. Ma ciò lascia ancora la sfida scoraggiante di sviluppare un farmaco che attivi o inattivi selettivamente determinati tipi di cellule in determinati circuiti. Come si fa a farlo? lui chiede. Non è stato fatto prima. Aggiunge: non è dove si trova ora la scoperta di farmaci, anche se è dove sta andando.

Dolmetsch è entrato nell'industria farmaceutica perché si è reso conto che la scienza e la tecnologia erano abbastanza avanzate da creare opportunità per lo sviluppo di nuovi farmaci psichiatrici. Dopo anni di ricerca accademica si è anche reso conto che la commercializzazione di un nuovo farmaco richiede le risorse, il denaro e la popolazione di pazienti a disposizione di un'azienda come Novartis. Era, dice, il momento di camminare dopo anni passati a parlare di potenziali trattamenti per l'autismo e la schizofrenia.

Tuttavia, l'incapacità di trovare nuovi farmaci efficaci per i disturbi cerebrali - e lo stigma che è cresciuto attorno all'alto costo di tali fallimenti - chiaramente non è mai lontano dalle menti degli operatori del settore. Le aziende hanno sviluppato alcuni fantastici farmaci negli ultimi 10 anni circa che erano sicuri e hanno coinvolto l'obiettivo, dice Dolmetsch, prima di lanciare la battuta finale: i farmaci erano inefficaci come l'acqua. Sebbene sia convinto che lui e il suo team abbiano un modo migliore per scoprire nuovi farmaci, riconosce anche che passeranno dai cinque agli otto anni prima che sappiano se la loro strategia basata sui nuovi strumenti genetici e sulle cellule staminali sta funzionando.

Per coloro che cercano di scoprire nuovi farmaci, si tratta di trovare nuovi bersagli molecolari che un composto chimico può influenzare in sicurezza in un modo che affronti i sintomi di una malattia. Questa è una sfida scoraggiante. Ed è ancora tutt'altro che chiaro come o anche se la crescente conoscenza di ciò che va storto nel cervello di chi soffre di disturbi psichiatrici possa portare direttamente a tali farmaci. Ma almeno ora, dopo decenni di vicoli ciechi, i ricercatori sui farmaci hanno finalmente alcuni degli strumenti di cui hanno bisogno per iniziare a testare metodicamente strategie per trovare e agire su quegli obiettivi. Quando finalmente avremo un modo migliore per inseguire i farmaci per disturbi come l'autismo e la schizofrenia, dice Dolmetsch, sarebbe un po' un crimine non approfittarne.

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