Le previsioni del destino genetico sono appena diventate molto più accurate

I punteggi poligenici basati sul DNA stanno migliorando nel predire l'intelligenza, i rischi per le malattie comuni e altro ancora. Di

• Antonio Regalato pagina di archivio

21 febbraio 2018

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Quando Amit Khera spiega come prevede la malattia, le mani del giovane cardiologo sfiorano l'aria, disponendo colonne immaginarie di persone: 30.000 che hanno subito attacchi di cuore qui, 100.000 controlli sani là.

Non ci sono mai stati dati disponibili sui geni di tante persone come ce ne sono oggi. E quella ricchezza di informazioni consente ai ricercatori di indovinare le possibilità di qualsiasi persona di contrarre malattie comuni come diabete, artrite, arterie ostruite e depressione.

Questa storia faceva parte del nostro numero di marzo 2018

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I medici stanno già testando le mutazioni rare e mortali nei singoli geni. Pensa al BRCA gene del cancro al seno. O la mutazione di una lettera che causa l'anemia falciforme. Ma tali connessioni uno-a-uno tra una mutazione e una malattia, il gene per X, non si vedono nei disturbi più comuni. Queste hanno invece cause complesse, che fino a poco tempo fa sono rimaste sfuggenti.

Ecco la svolta: un nuovo modo per indovinare la tua possibilità di una malattia grave dal tuo DNA. Qualche inconveniente? Scommetti. La tecnologia potrebbe portare a una società in cui le persone ottengono gradi genetici alla nascita.

Il giorno in cui l'ho visitato, Khera stava costruendo quello che viene chiamato un punteggio poligenico: poli perché i suoi calcoli coinvolgono migliaia di geni, non solo uno. Questo punteggio particolare prevedeva la possibilità di una persona di sviluppare fibrillazione atriale o battito cardiaco irregolare. È un disturbo comune ma spesso viene diagnosticato solo dopo che qualcuno è stato portato d'urgenza al pronto soccorso per un ictus.

Khera indicò il suo schermo. Lì, accanto ai loro punteggi, apparivano numeri a sette cifre, ciascuno dei quali rappresentava un donatore di DNA anonimo. I valori anomali avevano un rischio quattro volte la media.

Khera, che lavora nel laboratorio del cardiologo e cacciatore di geni Sekar Kathiresan presso il Broad Institute, a Cambridge, Massachusetts, afferma che i nuovi punteggi possono ora identificare tanto rischio di malattia quanto i rari difetti genetici che hanno preoccupato i medici fino ad ora.

Il cardiologo Amit Khera fa parte di un team del Broad Institute che prevede la malattia dal DNA. SIMONE SIMARD

Quello che vedo è che in giovane età praticamente otterrai una pagella, dice Khera. E dirà per queste 10 malattie, ecco il tuo punteggio. Sei nel 90° percentile per le malattie cardiache, nel 50° per il cancro al seno e nel 10% più basso per il diabete.

Queste pagelle così complete non vengono ancora distribuite, ma la scienza per crearle è qui. Scavando in giganteschi database come la UK Biobank , che raccoglie il DNA e detiene le cartelle cliniche di circa 500.000 britannici, i genetisti stanno scrutando la vita di più persone ed estraendo correlazioni tra i loro genomi e le loro malattie, personalità e persino abitudini. L'ultima caccia al gene, per le cause dell'insonnia, ha coinvolto un record di 1.310.010 persone.

L'enorme quantità di materiale è ciò che consente a scienziati come Khera di vedere come modelli complessi di varianti genetiche siano legati a molte malattie e tratti. Tali modelli erano nascosti in studi precedenti e più limitati, ma ora la ricerca di segnali sempre più piccoli in dati sempre più grandi sta dando i suoi frutti. Dai a Khera la lettura più semplice del tuo genoma - il tipo creato con un chip di lettura del DNA da $ 100 delle dimensioni di un biglietto del teatro - e può sommare le tue vulnerabilità e punti di forza proprio come si farebbe con un conteggio in un libro mastro.

Tali previsioni, in un primo momento incostante, stanno diventando più accurate. Un test descritto l'anno scorso può indovinare l'altezza di una persona entro quattro centimetri, sulla base di 20.000 lettere di DNA distinte in un genoma. Con il miglioramento della tecnologia di previsione, si prevede che una marea di test raggiungerà il mercato. I medici in California stanno testando un'app per iPhone che, se carichi i tuoi dati genetici, predice il tuo rischio di malattia coronarica. Un test commerciale lanciato a settembre, da Myriad Genetics, stima le probabilità di cancro al seno di qualsiasi donna di origine europea, non solo le poche che hanno ereditato versioni rotte del BRCA gene. Sharon Briggs, uno scienziato senior presso Helix, che gestisce un negozio online per test del DNA, afferma che la maggior parte di questi prodotti utilizzerà i punteggi di rischio entro tre anni.

Non è che i punteggi siano nuovi, dice Briggs. È che stanno migliorando molto. Ci sono più dati.

Piccole influenze

Quando hanno lanciato le prime ricerche genetiche moderne una decina di anni fa, in seguito al completamento del Progetto Genoma Umano, i ricercatori medici speravano ancora che alcuni dei principali colpevoli genetici spiegassero malattie comuni come il diabete. Mi aspetto che ci siano circa 12 geni coinvolti [nel diabete] e che tutti saranno scoperti nei prossimi due anni, Francis Collins, ora capo del National Institutes of Health degli Stati Uniti e uno dei principali attori nel sequenziamento dell'umano genoma, con sicurezza dichiarato nel 2006.

Se ciò si fosse rivelato vero, il piccolo elenco di geni avrebbe fornito ai progettisti di farmaci obiettivi chiari e tangibili. Ciò avrebbe facilmente giustificato l'intera impresa, finanziata con centinaia di milioni di dollari delle tasse statunitensi. Nel caso di alcune malattie, come la degenerazione maculare, le ricerche hanno dato i loro frutti. Per lo più, però, i genetisti hanno disegnato reti vuote. Entro il 2009, collins e altri avevano cominciato a parlare cupamente della mancanza di ereditarietà.

Dov'erano i geni che causavano la malattia? Ovunque, si scopre. E nel 2014, gli studi genetici erano finalmente abbastanza grandi per dimostrarlo. Poiché è aumentato il numero di persone con diabete che si sono iscritte agli studi di ricerca genica 661 a 10.128 a 81.412 , i risultati hanno iniziato ad arrivare. Invece di 12 geni, ora sappiamo, il diabete di tipo 2 è influenzato da almeno 400 posizioni nel nostro DNA, e probabilmente molte di più, ognuna con solo un effetto minuscolo e difficile da rilevare.

Per gli scienziati che cercano la causa ultima delle malattie comuni, è un'enorme delusione. Se le cause del diabete, della depressione o della schizofrenia sono sparse intorno al genoma come tanto zucchero a velo, significa che siamo lontani dal capirle o curarle. Nessuno voleva che fosse la risposta, dice Mark Daly, genetista del Broad Institute. Ma è quello che è.

Sebbene la natura sparpagliata dell'ereditarietà possa rendere difficile la comprensione della malattia, tuttavia, gli stessi dati rendono molto più facile prevedere. Per creare i loro modelli, Khera e Kathiresan utilizzano 6,6 milioni di posizioni nel genoma di una persona. Ogni posizione è una singola lettera del DNA. Potrebbe essere A per te e G per me. Da grandi studi genetici, Khera ora può cercare quanto è più probabile che una persona con una G in quella posizione abbia un infarto. Forse aumenta le possibilità dello 0,1 percento. È un importo trascurabile. Forse una G in un'altra posizione riduce il rischio dello 0,2 percento. Ma se si sommano tutte le minuscole influenze genetiche, l'effetto può diventare sostanziale.

Quando hanno costruito un predittore per la malattia coronarica, ad esempio, il team di Kathiresan ha scoperto che le persone che prevedeva di avere il rischio più alto, il 2,5% più alto, avevano quattro volte la possibilità media di sviluppare arterie ostruite. È quasi uguale al rischio di ostruzione delle arterie causate dall'ipercolesterolemia familiare, una condizione caratterizzata da livelli di colesterolo altissimi e causata da un singolo gene critico. Se i medici si preoccupano di questo, cosa che fanno, perché non prestare attenzione anche alla fascia alta dei punteggi di rischio genomico?

Questa è la cosa che mi ha convinto, dice Kathiresan. E anche il numero di persone le cui previsioni del genoma danno un'allerta rossa sarà molto più grande. La colesterolemia familiare colpisce solo una persona su 250 circa. Secondo lui, i punteggi del genoma identificherebbero circa otto volte più persone ad alto rischio di malattie cardiache.

Quello di cui non è ancora sicuro, dice Kathiresan, è come mettere le nuove informazioni sui rischi nelle mani delle persone. Ha preso in considerazione l'idea di lanciare un'app o di vendere il modello statistico a un'azienda di diagnostica. Tutti vogliono ottenere il loro punteggio. Tutti si chiedono dove sia il prodotto per le malattie cardiache, dice. Dico loro, ci stiamo lavorando.

Le malattie cardiache sono, in qualche modo, lo scenario migliore per l'utilizzo dei punteggi di rischio. Questo perché puoi cambiare il tuo rischio nella vita reale, ad esempio seguendo una dieta o prendendo una pillola di statine per abbassare il colesterolo. Inoltre, le probabilità sono già una parte importante della medicina del cuore. Khera, che indossa un camice bianco una volta alla settimana per curare i pazienti del Massachusetts General Hospital, usa una combinazione di età, peso, livelli di colesterolo e abitudini come il fumo di una persona per indovinare la possibilità di un infarto nei prossimi 10 anni. Ora i punteggi genetici potrebbero essere aggiunti a quei modelli, rendendoli più accurati.

Gli studi genetici stanno diventando più potenti poiché coinvolgono più persone. Qui, un robot su rotaie cerca tra campioni di DNA congelati donati da 500.000 volontari britannici come parte della biobanca britannica. Biobanca britannica

La cosa potente delle previsioni del DNA è che sono misurabili in qualsiasi momento della vita, a differenza della maggior parte dei fattori di rischio. Se metti in fila un gruppo di diciottenni, nessuno di loro ha il colesterolo alto, nessuno di loro ha il diabete. È uno zero in tutte le colonne e non puoi stratificarle in base a chi è più a rischio, dice Khera. Ma con un test da $ 100 possiamo ottenere una stratificazione almeno buona come quando qualcuno ha 50 anni e per molte malattie.

Conoscenza pericolosa

Le compagnie farmaceutiche hanno iniziato a notarlo. L'anno scorso Anders Dale, un ricercatore del cervello presso l'Università della California, a San Diego, ha annunciato la sua intenzione di commercializzare un calcolatore di rischio per il morbo di Alzheimer. Indovinerà se una persona svilupperà la malattia e, in tal caso, a quale età.

Il servizio non verrà lanciato fino a questa estate, ma Dale dice che le compagnie farmaceutiche si sono immediatamente contattate. Ora sta aiutando tre di loro a testare il DNA di persone negli studi clinici per i farmaci per l'Alzheimer (ha rifiutato di nominarli). Nonostante i miliardi spesi per sviluppare tali farmaci, tutti quelli provati finora sono falliti. Il problema è che quando nessuno sa chi avrà la malattia, è difficile sapere se un farmaco preventivo sta funzionando. Se le aziende potessero testare i farmaci solo su persone ad alto rischio di Alzheimer, sarebbe molto più facile. È possibile che i farmaci futuri vengano etichettati come Consigliati per coloro con punteggi poligenici 90 e superiori.

Dale sta lavorando con partner commerciali per mettere online il suo predittore di Alzheimer e addebitare un minimo di $ 99 a chiunque voglia usarlo. Più di dieci milioni di persone hanno già i loro dati sul DNA perché si sono iscritte a 23andMe o Ancestry.com per ricercare i loro alberi genealogici. Dale afferma che saranno in grado di caricare i dati con un clic e ricevere un rapporto. Gli ho chiesto perché le persone vorrebbero sapere in anticipo di una malattia che al momento non è curabile. Potrebbero voler fare dei piani, ha detto.

È probabile che i test del QI basati sul DNA diventino disponibili nei prossimi anni. I critici temono che ne possano derivare politiche sociali davvero terribili.

Altri medici ritengono che i punteggi di rischio daranno alle persone la spinta di cui hanno bisogno per pensare di più al proprio benessere. Amo l'idea dei punteggi di rischio poligenico perché il futuro è la salute, non la medicina, dice Steven Tucker, un medico che esercita a Singapore. Gli piace che i suoi pazienti utilizzino dispositivi indossabili e tracker e i punteggi di rischio potrebbero essere combinati con quelli. Qualcuno ad alto rischio di fibrillazione atriale, ad esempio, potrebbe indossare uno smartwatch con un cardiofrequenzimetro integrato. I miei pazienti vogliono gestire il futuro, dice Tucker. Se riesci a definirlo in modo più accurato, c'è una migliore possibilità che tu possa fare qualcosa al riguardo.

Anche così, il valore della nuova visione genomica del futuro è fortemente controverso. Questo perché i punteggi non sono certezze individuali; sono semplicemente probabilità approssimative derivate da grandi popolazioni. Delle persone a cui è stato assegnato un punteggio elevato dal predittore di fibrillazione atriale di Khera, ad esempio, solo una piccola minoranza, il 7%, svilupperebbe effettivamente la condizione entro i 55 anni.

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Questa incertezza è importante perché se alle persone vengono assegnati punteggi di rischio, baseranno le decisioni su di essi. Lo scorso autunno, Myriad Genetics è diventata la prima grande azienda di diagnostica a introdurre un test di rischio poligenico nel mercato statunitense. Chiamato riskScore , misura 81 varianti per stimare la probabilità di cancro al seno di una donna. Le donne con un punteggio elevato potrebbero sottoporsi a mammografie extra; quelli a basso rischio potrebbero saltarli. Quello che nessuno sa ancora è se queste decisioni porteranno a un minor numero di decessi per cancro. Scoprirlo richiederà costosi studi a lungo termine che Myriad, che sta vendendo il test, non ha ancora fatto.

Un medico che trova tutto questo preoccupante è Patrick Sullivan dell'Università della Carolina del Nord, a Chapel Hill, dove dirige lo Psychiatric Genomics Consortium. Il gruppo dispone di dati sul DNA di oltre 900.000 persone con malattie mentali confermate, di cui oltre 60.000 con schizofrenia. Questa malattia è nota per essere fortemente influenzata dai geni. Ad esempio, se un gemello identico sviluppa la schizofrenia, c'è una probabilità del 50% che lo faccia anche l'altro.

Ma Sullivan dice che sarebbe sconsiderato dire a persone apparentemente sane se il loro punteggio del DNA per la schizofrenia è alto o basso. Pensa a quei gemelli, dice: hanno lo stesso DNA e lo stesso punteggio, eppure è anche probabile che una previsione sulla schizofrenia sia sbagliata. Dare una previsione così sbagliata a qualcuno è un'idea terribile, dice Sullivan. Quello che vuoi che faccia è distinguere chi ce l'ha e chi no, e non ci siamo ancora.

Un test del QI del DNA

Oltre a prevedere le malattie, i genetisti possono costruire modelli per prevedere qualsiasi tratto umano che può essere misurato, compresi i comportamenti. Questa persona è destinata a una vita di criminalità e recidiva? Sarà nevrotico, depresso o più intelligente della media?

La tecnologia del punteggio, affermano gli scienziati, farà presto una luce scomoda su tali domande. A gennaio, due importanti psicologi hanno affermato che i test del QI del DNA diretti al consumatore diventeranno presto regolarmente disponibili e prediranno la capacità dei bambini di apprendere, ragionare e risolvere i problemi. Credono che i genitori metteranno alla prova i bambini e utilizzeranno i risultati per fare piani scolastici.

Per alcuni, usare oroscopi genetici nebbiosi per decidere chi va al college e chi finisce alla scuola commerciale suona come una pessima idea. Sul suo blog Gloomy Prospect, Eric Turkheimer, un eminente psicologo dell'Università della Virginia, afferma che il pericolo è che i punteggi vengano interpretati in modo eccessivo per raccomandare alcune politiche sociali davvero terribili. Questo, pensa, sarebbe il peggior tipo possibile di discriminazione biologicamente determinista. Per Turkheimer, i punteggi poligenici sono meno di quanto sembri e equi come predire il tuo QI da un cugino che non hai incontrato.

Tali opinioni non stanno fermando il rapido ritmo dell'esplorazione genetica. Fino all'anno scorso, nessuna variante genetica era mai stata collegata direttamente ai risultati del test del QI. Da allora, gli studi che hanno coinvolto il DNA di oltre 300.000 persone hanno collegato 206 varianti all'intelligenza. Significa che i punteggi genetici possono ora rappresentare il 10 percento delle prestazioni di una persona in un test del QI. Ciò potrebbe raggiungere il 25% in pochi anni, man mano che si accumulano più dati. Una società statunitense, Genomic Prediction, afferma persino di voler testare l'intelligenza degli embrioni di fecondazione in vitro, in modo che i genitori possano scartare quelli che si prevede siano mentalmente inadatti.

Distopia, medicina dubbia o svolta nella prevenzione? La previsione genomica potrebbe benissimo essere tutte e tre. Ciò che è chiaro è che, con i dati necessari per creare predittori che diventano liberamente disponibili online, il 2018 sarà un anno di svolta per la predizione del futuro del DNA.

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