Le cellule staminali rinascono

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Alla fine del 2003, i ricercatori della Advanced Cell Technology, una piccola startup biotecnologica di Worcester, MA, pensavano di fare qualcosa di straordinario. Avevano faticosamente generato embrioni umani clonati da cellule adulte e stavano cercando di mantenerli in vita abbastanza a lungo da raccogliere le loro masse cellulari interne, preziose sfere di cellule che danno origine alle cellule staminali.

Era uno dei premi più ambiti della ricerca biomedica: un modo per coltivare cellule staminali embrionali direttamente da, diciamo, una cellula della pelle prelevata da un paziente specifico. Era anche uno dei progetti più speculativi della biomedicina; infatti, gli scienziati dell'Advanced Cell Technology (ACT) erano l'unico team negli Stati Uniti a perseguirlo attivamente. Ma Robert Lanza (vedi Stem Cell Hope), che era a capo del gruppo, afferma di ritenere che il suo team all'ACT fosse sull'orlo del successo. Se avesse ragione, e se il lavoro fosse continuato, l'azienda avrebbe quasi certamente avuto nelle sue mani la chiave per un nuovo rivoluzionario set di strumenti biomedici e forse per nuovi trattamenti per una serie di malattie diverse.

Ma nel febbraio 2004, le speranze degli scienziati dell'ACT sono state deluse. Uno scienziato sudcoreano di cellule staminali di nome Hwang Woo Suk della Seoul National University e i suoi colleghi hanno annunciato sulla rivista Scienza che avevano creato cellule staminali specifiche per il paziente. Il risultato ha portato Hwang alla celebrità scientifica. Il suo paese lo nominò suo supremo scienziato e lo onorò con un francobollo raffigurante un uomo paralizzato in grado di camminare di nuovo. I pazienti chiedevano a gran voce di far parte del suo lavoro. Hwang ha abbracciato il suo ruolo di celebrità internazionale delle cellule staminali, annunciando i piani per creare qualcosa chiamato World Stem Cell Hub, dove i membri del suo laboratorio avrebbero clonato e coltivato linee di cellule staminali per gli scienziati di tutto il mondo.

Quello che era stato un campo terribilmente rischioso in cui molti scienziati erano restii ad avventurarsi ora è diventato una possibilità, afferma Evan Snyder, direttore del programma sulle cellule staminali e sulla rigenerazione presso il Burnham Institute for Medical Research di La Jolla, in California. Molti ricercatori statunitensi che non erano stati in grado o non volevano iniziare da soli il lavoro di clonazione hanno iniziato a pianificare collaborazioni con gli scienziati coreani. Sapevamo che [la clonazione] avrebbe richiesto molto tempo e denaro, e il governo coreano era disposto a dedicare molto a questo problema, afferma Snyder. Quando ciò sembrava essere stato realizzato, molti di noi hanno detto: Bene, questo è un sollievo. Ora possiamo fare i veri esperimenti scientifici.

Tuttavia, Lanza e i suoi colleghi, che erano stati così vicini alla clonazione delle cellule staminali, guardavano sconsolati. È stato imbarazzante, dice Lanza. Questo oscuro gruppo ha annunciato di averlo fatto. ACT era già su un terreno finanziario traballante, ma il successo di Hwang ha reso la sua situazione ancora più precaria. L'azienda ha anche perso improvvisamente la fornitura di ovuli umani - un ingrediente cruciale nella ricerca sulla clonazione - perché le cliniche che gestivano programmi di donazione non sentivano più il bisogno di partecipare alla ricerca il cui obiettivo centrale era stato raggiunto. Di conseguenza, gli scienziati hanno dovuto letteralmente mettere il loro lavoro sul ghiaccio. Abbiamo dovuto congelare molte delle nostre cellule. Ha interrotto quella ricerca e da allora non c'è stata alcuna ricerca attiva, afferma Lanza. Non c'era, chiaramente, nessuna gloria – o profitto – nell'arrivare secondo.

Solo niente di tutto questo era vero. A partire dal maggio 2004, sono iniziate a circolare notizie secondo cui Hwang aveva usato mezzi non etici per ottenere uova per la sua ricerca sulla clonazione e aveva mentito al riguardo. Nel dicembre 2005, divenne chiaro che l'inganno era molto più ampio. La ricerca di Hwang sulla clonazione umana, a quanto pare, è stata una frode spettacolare: gli investigatori dell'università di Hwang non hanno trovato alcuna prova che il suo team avesse creato linee di cellule staminali clonate.

Era come guardare un incidente d'auto che si svolgeva al rallentatore. L'entità del problema era davvero orribile, afferma Snyder. Il mondo era stato reimpostato a prima del 2004, come quando Superman ha girato il mondo all'indietro. Se stavi perseguendo la clonazione nel 2004, hai iniziato a perseguirla di nuovo. Se eri seduto in disparte, eri di nuovo seduto in disparte.

Ma alcuni ricercatori non sono riusciti a riportare indietro l'orologio. Nei mesi trascorsi da quando Hwang aveva fatto il suo annuncio, gli investitori di ACT avevano perso interesse nella produzione di cellule staminali specifiche per il paziente e gli scienziati dell'azienda si stavano ora concentrando sullo sviluppo di terapie con cellule staminali meno rischiose. Siamo stati percepiti come un fallimento, quando in realtà eravamo i più avanti, afferma Lanza, vicepresidente dello sviluppo medico e scientifico di ACT. Avevamo perso un anno di lavoro e siamo passati ad altro.

Il vero lavoro ha sofferto perché questo ragazzo stava giocando, continua Lanza. So che sarò criticato per averlo detto, ma credo davvero che avessimo un protocollo che sarebbe stato riproducibile e diretto e che avremmo potuto iniziare le terapie ormai.

Sei mesi dopo che sono emersi i dettagli della frode, Lanza e gruppi dell'Università di Harvard e dell'Università della California, San Francisco, tra gli altri, si stanno preparando per avviare nuovi programmi per clonare cellule staminali da cellule di donatori adulti - un processo solitamente chiamato somatico -trasferimento nucleare cellulare o clonazione terapeutica. Nonostante gli ostacoli tecnici e politici, gli scienziati sono convinti che il trasferimento nucleare avrà un enorme impatto sulla medicina. Immediatamente, ritengono che le cellule staminali clonate potrebbero essere utilizzate come modelli in cui studiare le malattie umane e testare nuovi farmaci con una precisione senza precedenti; alla fine, le cellule staminali potrebbero essere trapiantate direttamente nei pazienti per curare le malattie degenerative.

La frode coreana, pur chiaramente devastante per Lanza, potrebbe aver inavvertitamente galvanizzato il campo. L'episodio di Hwang è stato molto distruttivo, afferma Ronald Green, un esperto di etica al Dartmouth College. Ma le affermazioni di Hwang hanno dato alla gente un'idea di cosa sarebbe stato possibile con le cellule staminali clonate, e la conseguenza è stata un rinnovato interesse per la clonazione terapeutica.

Gli scienziati che avevano pianificato di collaborare con Hwang avevano passato mesi a pensare seriamente a cosa potevano fare con le cellule staminali clonate, dalla creazione di nuovi strumenti per far luce sulle malattie che avevano studiato per decenni allo studio di nuovi trattamenti. L'eccitazione suscitata da queste possibilità, insieme ai nuovi afflusso di denaro da fonti statali e private, ha reso molti non disposti a restare in disparte. Snyder, neurologo pediatrico e neonatologo che vuole sviluppare nuovi trattamenti per i suoi pazienti, sta ora valutando di avviare un proprio programma di clonazione. C'è più di una disponibilità ad entrare in questo settore, e penso che continuerà, dice.

Payoff della malattia
In un congelatore a La Jolla, in California, c'è una banca di cellule epiteliali congelate raccolte da pazienti con una malattia genetica rara e devastante chiamata malattia di Lesch-Nyhan. I bambini nati con la malattia hanno un errore genetico che li induce a produrre troppo acido urico, che si accumula nei loro tessuti. Soffrono anche di gravi problemi neurologici all'incirca nella stessa parte del cervello colpita dal morbo di Parkinson, con conseguenti problemi motori e cognitivi. Nessuno capisce perché un difetto in questo gene porti a un difetto nel cervello, afferma Theodore Friedmann, pediatra e genetista dell'Università della California, a San Diego, che studia la malattia da quasi 40 anni.

Circa due anni fa, Friedmann, esperto di terapia genica, ha iniziato a considerare come le cellule staminali potessero aiutare i suoi pazienti. Le cellule staminali embrionali hanno due proprietà preziose: nelle giuste condizioni, possono rigenerarsi - dividendosi per creare nuove cellule identiche - e sono pluripotenti, nel senso che possono svilupparsi in quasi tutti i tipi di cellule del corpo. Quella magnifica flessibilità affascina scienziati come Friedmann, che sognano il giorno in cui potranno prendere le cellule staminali, convincerle a diventare nuove cellule cerebrali o epatiche e trapiantarle in pazienti con malattia di Parkinson o insufficienza d'organo.

Gli scienziati hanno già dimostrato che negli animali le cellule staminali possono aiutare a curare malattie cardiache, lesioni del midollo spinale e anemia falciforme, tra le altre cose. I ratti con midollo spinale danneggiato hanno riacquistato una certa mobilità dopo iniezioni di cellule precursori neurali ottenute da cellule staminali embrionali. Le cellule staminali trapiantate nel tessuto cardiaco dei ratti possono aiutare a guarire i muscoli cardiaci danneggiati.

Ma prima che terapie simili possano essere testate nelle persone, gli scienziati dovranno risolvere il problema del rigetto immunitario. Le cellule staminali trapiantate, che ora derivano da embrioni scartati, sono geneticamente diverse dai loro riceventi; come i reni dei donatori, comportano quindi il rischio di provocare una risposta immunitaria. Ciò significa che anche i trattamenti più avanzati sono ancora lontani anni dall'uso clinico. La clonazione terapeutica è un modo per rendere le cellule staminali adatte al trapianto, poiché produce cellule che condividono il DNA dei loro riceventi.

In teoria, le cellule staminali clonate potrebbero aiutare i pazienti di Friedmann; gli scienziati potrebbero correggere il difetto genetico nelle cellule prima di impiantarle. La prospettiva di un trattamento così rivoluzionario è ciò che ha più affascinato sia il pubblico che i media. Ma Friedmann e Snyder si stanno concentrando su un'applicazione che potrebbe avere implicazioni molto più ampie ed è più vicina. Invece di utilizzare le cellule come una forma di terapia, i ricercatori intendono utilizzarle per studiare la malattia di Lesch-Nyhan e testare nuovi trattamenti. Gli esperti affermano che questo tipo di applicazione potrebbe migliorare notevolmente la nostra comprensione di come si sviluppa a livello cellulare qualsiasi malattia con una componente genetica. Potresti creare una linea di cellule staminali che ha la SLA o il Parkinson, usando il DNA di un paziente che ha davvero i sintomi, dice Snyder.

Gli scienziati potrebbero spingere le cellule a svilupparsi nel tipo di cellule danneggiate da una malattia, come i neuroni della dopamina nel Parkinson, e studiare l'intricata progressione della malattia dai suoi primi movimenti fino alla sua ultima campana a morto cellulare. Poiché le cellule sarebbero geneticamente identiche al DNA del paziente, subirebbero molti degli stessi cambiamenti molecolari che sono alla base della malattia del paziente.

Ian Wilmut, lo scienziato britannico che ha aiutato a clonare la pecora Dolly, spera di trasformare le cellule staminali in un piatto in motoneuroni, il tipo di cellule nervose devastate dalla malattia di Lou Gehrig (nota anche come sclerosi laterale amiotrofica o SLA). La creazione di una linea di cellule staminali con la malattia consentirebbe agli scienziati di studiare come questi neuroni si ammalano e muoiono e di cercare modi per rallentare o fermare la spirale discendente della malattia. Penso che i modelli di malattia, come quelli che intendiamo creare, faranno di più a breve termine, e forse a lungo termine, per curare le malattie rispetto alla clonazione di cellule staminali per i trapianti di tessuto, afferma Wilmut.

Uno dei principali vantaggi delle cellule staminali clonate è che consentirebbero agli scienziati di creare modelli accurati di una malattia senza prima determinare la genetica sottostante. Con molte malattie sporadiche, sappiamo che c'è una componente genetica, ma non è chiaro cosa sia o come contribuisca allo sviluppo della malattia, dice Larry Goldstein, neuroscienziato della UCSD che studia l'Alzheimer. Abbiamo molte ipotesi e penso che questa metodologia ci metterà in condizione di testarle. E se uno è corretto, avremo una direzione da seguire per la terapia.

Un modello di cellule staminali dell'Alzheimer consentirebbe anche agli scienziati di studiare cosa fa la malattia prima che compaiano i sintomi e forse creare test diagnostici precoci. Quando un malato di Alzheimer va dal medico con problemi cognitivi, il cervello è danneggiato in modo significativo e forse irreversibile. Studiare il cervello di persone che sono già morte è come studiare un incidente aereo dopo che l'aereo è caduto a terra: stai guardando il relitto, dice Goldstein. Vogliamo guardare alla scatola nera del morbo di Alzheimer. Cosa succede in quelle celle prima dello schianto?

Per cercare i primi segni del disturbo, gli scienziati potrebbero generare cellule staminali usando il DNA di un malato di Alzheimer, quindi stimolare le cellule a differenziarsi in neuroni, monitorandoli per la produzione di proteine ​​specifiche o altri cambiamenti molecolari non osservati nei neuroni derivati ​​da embrioni sani. cellule staminali. Lo stesso approccio potrebbe funzionare con il cancro, che è caratterizzato da una serie di cambiamenti genetici dannosi. Vogliamo sapere qual è la prima volta che puoi rilevare le differenze nelle cellule malate, afferma Renee A. Reijo Pera, condirettore del programma di biologia delle cellule staminali umane-embrionali dell'UCSF.

Le cellule staminali clonate possono anche fornire un modo molto più efficace per testare i farmaci. Molto spesso i modelli animali che esistono per una particolare malattia in realtà non replicano autenticamente ciò che accade in un essere umano, afferma Snyder. Utilizzando modelli basati su cellule staminali, gli scienziati potrebbero testare farmaci in diverse fasi della malattia, alla ricerca di composti che potrebbero impedire a una persona a rischio, ad esempio, di Alzheimer, di sviluppare la malattia in primo luogo, o di composti che fermano o invertono la progressione del danno nelle persone che hanno già la malattia.

Snyder spera infine di creare modelli di cellule staminali di molte diverse malattie neurodegenerative. Il suo primo passo, in collaborazione con Friedmann, sarà utilizzare le cellule della pelle congelate ospitate presso l'UCSD per creare cellule staminali con la malattia di Lesch-Nyhan. Snyder inizialmente sperava che Hwang gli avrebbe insegnato il processo di clonazione. Ma ora gli scienziati hanno in programma di intraprendere da soli il progetto di clonazione terapeutica e stanno lavorando per ottenere l'approvazione normativa e finanziamenti statali o privati.

Uova Etiche?
Per generare normali linee di cellule staminali, gli scienziati iniziano con un embrione fecondato, solitamente scartato da una clinica di fecondazione in vitro. Raccolgono una sfera specializzata di cellule, chiamata massa cellulare interna, dall'embrione quando ha solo cinque o sei giorni. Coltivate in un piatto, le cellule si sviluppano in una linea di cellule staminali embrionali che possono, a seconda delle condizioni, rigenerarsi o differenziarsi in tipi cellulari specializzati, come cellule cardiache, cellule epatiche o cellule cerebrali. Gli scienziati devono creare continuamente nuove linee di cellule staminali, perché le linee esistenti possono accumulare mutazioni, rendendole inadatte alle terapie e a molti tipi di ricerca.

Le cellule staminali clonate, tuttavia, sono ancora più difficili da realizzare rispetto alle normali cellule staminali embrionali. Gli scienziati prendono il DNA da una cellula differenziata, come una cellula della pelle, e lo inseriscono in un uovo che è stato privato del proprio DNA. L'uovo inizia quindi a dividersi, proprio come farebbe un normale embrione. Se sopravvive abbastanza a lungo, la sua massa cellulare interna può essere raccolta e utilizzata per far crescere le cellule staminali. Gli scienziati hanno generato cellule staminali da embrioni di topo clonati, ma non hanno replicato questa impresa negli esseri umani. A differenza degli embrioni fecondati naturalmente, gli embrioni clonati sono difficili da mantenere in vita abbastanza a lungo – quasi una settimana – da poter raccogliere le loro masse cellulari interne.

Hwang aveva affermato di farlo con notevole efficienza, utilizzando un piccolo numero di uova. Le uova umane sono una risorsa preziosa che è molto difficile da ottenere, quindi l'uso frugale delle uova è fondamentale per rendere pratico il trasferimento nucleare. Ma successive indagini hanno rivelato che Hwang e colleghi hanno mentito non solo sui loro risultati, ma anche sul numero di uova che hanno usato nei loro esperimenti. Secondo un rapporto del Comitato nazionale di bioetica della Corea del Sud, Hwang ha utilizzato 2.221 uova nei suoi esperimenti falliti, invece delle 427 uova riportate nei suoi due Scienza documenti. Gli scienziati ora non hanno idea di quante uova siano necessarie per clonare con successo una linea di cellule staminali umane.

Quando il nucleo di una cellula adulta viene inserito in un uovo, alcuni fattori sconosciuti nell'uovo gli fanno tornare indietro l'orologio, riportandolo al suo stato embrionale. È come premere il tasto di riformattazione su un computer. Lo riformatti per diventare un altro tipo di cellula, dice Snyder. Non capiamo i percorsi molecolari che lo fanno... Per quanto ne sappiamo, l'unica cosa che può farlo è l'uovo.

Secondo Kevin Eggan, un biologo molecolare e cellulare di Harvard che sta cercando l'approvazione della sua università per avviare la ricerca sul trasferimento nucleare, non è chiaro di quanti ovuli abbiamo bisogno o quante donne si faranno avanti per donare gli ovuli. Eggan, che siede anche nel comitato di revisione etica del California Institute for Regenerative Medicine (ed è stato membro del TR35 del 2005), afferma di aver trascorso gran parte dell'ultimo anno a conoscere le questioni etiche e mediche associate alla donazione di ovuli. Molti scienziati affermano che l'accesso agli ovuli determinerà il successo della clonazione terapeutica. Abbiamo una terapia che avrebbe potuto rivoluzionare la medicina come gli antibiotici, ma abbiamo un collo di bottiglia che la abbatte, dice Lanza.

La procedura di donazione di ovuli è scomoda e potenzialmente dolorosa e comporta alcuni rischi medici. Le donne devono sottoporsi a trattamenti ormonali per stimolare l'ovulazione, sessioni di consulenza per comprendere i rischi coinvolti e una procedura medica in cui viene inserito un ago nella vagina per rimuovere le uova dall'ovaio. Una piccola percentuale di donatori sviluppa la sindrome da iperstimolazione ovarica, che in rari casi può causare insufficienza renale.

Anche i sostenitori ardenti non sono d'accordo sui modi più etici per gestire la donazione di ovociti. Alcuni scienziati non vogliono affatto usare uova umane. Riteniamo che sia inappropriato sottoporre le donne a una procedura rischiosa e potenzialmente pericolosa quando non sappiamo quale sia l'efficienza, afferma Stephen Minger, uno scienziato del King's College di Londra che sta progettando di richiedere l'autorizzazione al governo britannico per clonare staminali umane cellule che utilizzano uova di animali. Coloro che vogliono usare ovuli umani non sono d'accordo sul fatto che le donne debbano essere pagate per le loro donazioni. Gli oppositori temono che il pagamento possa incoraggiare alcune donne a sottoporsi alla procedura senza comprenderne i rischi. Ma altri pensano che la compensazione sia l'approccio più etico. Quando l'ACT ha fatto questo, abbiamo pagato i donatori di ovuli, dice Green. Continuo a pensare che sia il modo migliore per farlo. È giusto e aperto e il meno probabile che porti all'evasione.

Secondo Lanza, tutte le donne che hanno recentemente contattato ACT per la donazione di ovuli hanno abbandonato il processo quando hanno appreso quanto tempo era necessario. Lanza dice che ha ancora intenzione di procedere, non appena può ottenere una nuova fonte di uova. Se avessi appena iniziato, probabilmente non lo farei, dice. A volte trascorro più tempo al telefono con gli avvocati che nella scienza... Ma abbiamo investito così tanto tempo ed energia e così tanto di noi stessi che vogliamo che tutto questo si completi. Sento ancora che c'è un ruolo molto importante per il [trasferimento nucleare] in diverse malattie.

Lanza sospetta che, a causa della carenza di ovuli e della sconosciuta efficienza del processo di clonazione, l'uso terapeutico delle cellule staminali clonate finirà per assomigliare più a un trapianto di rene che all'ingestione di un farmaco ampiamente prescritto. Riconosciamo che non è la cura generale che speravamo, ma sono convinto che salverà alcune persone, dice. Forse una madre donerebbe un giro di ovuli per creare cellule staminali per il suo bambino malato.

Blocco federale
Mentre gli scienziati americani si preparano per la nuova corsa verso il trasferimento nucleare, affrontano molti degli stessi ostacoli che hanno bloccato la maggior parte di loro al blocco di partenza due anni fa. Hwang aveva ingenti somme di denaro dal governo coreano, un pubblico adorante e un'enorme, anche se eticamente infondata, fornitura di uova umane. Gli scienziati statunitensi affrontano un intenso controllo pubblico, un'amministrazione contraria alla ricerca sulle cellule staminali embrionali e una continua lotta per ottenere finanziamenti da investitori privati.

Nel 2001, il presidente Bush ha limitato i finanziamenti federali per la ricerca sulle cellule staminali embrionali a un numero limitato di linee cellulari già esistenti. Quella politica ha esercitato un effetto disastroso sul campo. Gli scienziati che desiderano fare ricerca su linee di cellule staminali embrionali di nuova derivazione o ricavarne da soli nuove linee – come è necessario nel trasferimento nucleare – devono trovare fonti private di finanziamento.

Scienziati e amministratori universitari devono anche affrontare l'arduo compito di separare tutte le ricerche finanziate con fondi pubblici e privati. Significa che tutti stanno trascinando pesi di 10 libbre in piedi, afferma Greg Simon, presidente di FasterCures, un gruppo di difesa con sede a Washington, DC che mira ad accelerare lo sviluppo di nuove terapie. Spendiamo un sacco di tempo sprecato separando i soldi del governo dai soldi privati ​​quando dovremmo dedicare del tempo alla ricerca.

Il blocco federale significa anche che il National Institutes of Health, il più grande istituto di ricerca biomedica della nazione, ha abbandonato il suo ruolo normativo standard, lasciando molti scienziati che operano nel vuoto. L'Accademia nazionale delle scienze ha cercato di recuperare parte del ritardo, pubblicando una serie di linee guida non vincolanti per la ricerca sulle cellule staminali nel 2005 e creando un comitato di supervisione della ricerca sulle cellule staminali all'inizio di quest'anno.

Molti governi statali si sono sentiti in dovere di intervenire, sia regolamentando che fornendo finanziamenti per la ricerca sulle cellule staminali. Finora, California, Connecticut, Massachusetts e New Jersey hanno approvato leggi che consentono la ricerca sulle cellule staminali embrionali, compreso il lavoro sugli embrioni clonati. Arkansas, Indiana, Iowa, Michigan, North Dakota e South Dakota vietano la ricerca sugli embrioni clonati.

Inoltre, California, Connecticut e New Jersey hanno tutti stanziati fondi statali per sostenere la ricerca sulle cellule staminali non finanziata dal governo federale. L'iniziativa della California, di gran lunga la più grande con 3 miliardi di dollari, ha incontrato insidie ​​ad ogni passo, dimostrando le difficoltà che sorgono quando gli stati entrano nel business del finanziamento della ricerca. Il California Institute for Regenerative Medicine, l'ente di supervisione creato dalla Proposition 71 dello stato, è alle prese con accuse di conflitti di interesse tra coloro che determinano la distribuzione dei fondi e con controversie su come lo stato raccoglierà i benefici finanziari della ricerca sulle cellule staminali - una promessa che faceva parte della proposta.

Quasi tutta la ricerca sulle cellule staminali embrionali negli Stati Uniti incontra ostacoli finanziari e obiezioni etiche, ma poiché il trasferimento nucleare è l'argomento più controverso nel campo, non coinvolge solo la distruzione ma anche creazione di embrioni specificamente per la ricerca: gli scienziati e le università che pianificano programmi di trasferimento nucleare sono estremamente cauti. I riflettori sono puntati su chiunque faccia questo tipo di ricerca, dice Lanza. Ad esempio, la legge del Massachusetts prevede sanzioni penali per le persone che violano le leggi che regolano l'approvvigionamento di ovuli ed embrioni. Se sbagliamo da qualche parte, saremo crocifissi, dice Lanza.

Altri paesi hanno ambienti molto più favorevoli alla ricerca sulle cellule staminali embrionali, che potrebbero dare loro il comando nella nuova corsa al perfetto trasferimento nucleare. Nel Regno Unito, ad esempio, la ricerca sulle cellule staminali è regolamentata più intensamente ma anche molto più aperta. Gli scienziati chiedono a un'autorità governativa centrale il permesso di fare ricerche sugli embrioni umani. Le sintesi delle proposte di ricerca in esame, comprese quelle che riguardano il trasferimento nucleare, sono pubblicate online per la valutazione pubblica, insieme a una spiegazione dei criteri per l'approvazione. Nel Regno Unito, abbiamo un enorme sostegno del governo, dal primo ministro in giù, dice Minger, uno scienziato americano emigrato nel Regno Unito. C'è uno stigma associato alle cellule staminali negli Stati Uniti che non è vero qui.

Questa apertura contrasta con la situazione ad Harvard, dove diversi scienziati hanno chiesto il permesso di fare ricerche sul trasferimento nucleare più di due anni fa. Secondo la legge dello stato del Massachusetts, i ricercatori devono ottenere l'approvazione dei loro esperimenti dai comitati di revisione istituzionali. Ma mentre la procedura di approvazione britannica è in gran parte trasparente, né i funzionari di Harvard né gli scienziati che propongono esperimenti discuterebbero con Revisione della tecnologia i loro piani di ricerca o i dettagli del processo di revisione fino a quando non sarà completato.

Dall'altra parte dell'Atlantico, il sostegno del governo ha aiutato due gruppi britannici ad essere all'avanguardia nella ricerca sulla clonazione terapeutica. Alison Murdoch, Miodrag Stojkovic e collaboratori dell'Università di Newcastle upon Tyne hanno probabilmente fatto più progressi nel trasferimento nucleare di qualsiasi altro ricercatore. Il team di Murdoch ha ricevuto il permesso dall'autorità del Regno Unito per iniziare gli esperimenti nell'agosto 2004 e ha annunciato di aver clonato un embrione in fase iniziale (non ha ancora isolato le cellule staminali) subito dopo che Hwang ha pubblicato il suo articolo ora ritirato che annunciava un'efficiente tecnologia di clonazione. All'Università di Edimburgo, Wilmut intende anche fare il trasferimento nucleare. Ha sospeso i suoi piani dopo lo scandalo Hwang, ma ora sta cercando il permesso di iniziare una nuova serie di esperimenti, utilizzando uova di animali anziché uova umane.

Il paradiso della California
In un laboratorio in cima a una collina che domina la baia di San Francisco, Renee Reijo Pera siede alla sua scrivania ascoltando i suoni della costruzione. Lo spazio vicino al suo laboratorio è stato completamente sventrato; scale e prolunghe sparse hanno sostituito le file ordinate di microscopi e congelatori. Al completamento ad agosto, lo spazio diventerà la sede del nuovo programma di ricerca sulla clonazione terapeutica dell'UCSF. Sarà effettivamente una replica dell'attuale laboratorio di Reijo Pera, rifornito con lo stesso tipo di attrezzatura, ma acquistato con fondi privati.

L'UCSF spera che la nuova struttura la aiuti a diventare un precursore nella clonazione terapeutica. L'università è stata la prima negli Stati Uniti a tentare il trasferimento nucleare, anche se senza successo, negli anni '90. Ora speriamo di ricominciare da dove quegli studi si erano interrotti, afferma Arnold Kriegstein, direttore dell'Istituto universitario per la biologia delle cellule staminali e dei tessuti.

Reijo Pera e colleghi hanno avviato esperimenti di clonazione in un'altra struttura fuori sede ad aprile, forse il primo gruppo statunitense a provare il trasferimento nucleare umano da quando il team di Lanza ha interrotto il suo lavoro nel 2004. Nel laboratorio dell'UCSF, useranno il fallimento per fecondare le uova da un in clinica di fecondazione in vitro, che sono molto più facili da ottenere rispetto agli ovuli umani donati. Quando avranno ottimizzato le condizioni sperimentali, inizieranno a utilizzare ovuli umani donati appositamente per la ricerca.

Il nuovo programma della UCSF è solo un segno del tentativo della California di diventare un paradiso per la clonazione terapeutica. I 3 miliardi di dollari di finanziamenti statali per la ricerca sulle cellule staminali che gli elettori hanno approvato nel 2004 sono stati trattenuti in controversie legali; ma nel frattempo, l'agenzia di supervisione sta emettendo obbligazioni per raccogliere fondi per i programmi sulle cellule staminali. Molte università che sperano di ricevere parte di quei soldi affermano che il trasferimento nucleare sarà una parte importante dei loro programmi di ricerca.

Anche due squadre di scienziati di Harvard con un dossier impressionante hanno in programma di avviare esperimenti di trasferimento nucleare. George Daley del Children's Hospital Boston vuole creare cellule staminali abbinate al paziente per i trapianti di midollo osseo per i bambini con malattie del sangue, come la leucemia. Attualmente, molti di questi bambini non riescono a trovare donatori il cui midollo osseo è abbastanza simile da essere idoneo al trapianto. E a volte anche i trapianti di midollo osseo abbinati possono innescare una grave reazione immunitaria. Eggan, un esperto di clonazione murina, e Doug Melton, biologo molecolare e cellulare ad Harvard, vogliono utilizzare la clonazione per creare nuovi modelli di malattie neurodegenerative e diabete. Gli scienziati di Harvard sperano di ottenere l'approvazione finale per i rispettivi progetti quest'anno.

Riprogrammare il dibattito
Tobias Brambrink siede al microscopio, fissando una lastra ricoperta di milioni di cellule cutanee specializzate note come fibroblasti. Spera di trovare un gruppo di cellule che si illuminano di verde, o anche meglio, alcune cellule che hanno la forma arrotondata delle cellule staminali, piuttosto che la forma allungata dei fibroblasti. Brambrink, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Rudolf Jaenisch presso il Whitehead Institute for Biomedical Research di Cambridge, MA, sta cercando gli interruttori genetici che controllano la riprogrammazione, una trasformazione poco conosciuta che avviene durante la clonazione, riportando una cellula adulta al suo stato embrionale.

Tutte le cellule di un organismo condividono gli stessi geni, ma il modello dell'attività genica di una cellula determina se diventerà una cellula staminale o una cellula differenziata. Durante la riprogrammazione, alcuni fattori ancora sconosciuti nell'uovo disattivano i geni che formano una cellula, diciamo, un neurone e attivano i geni espressi negli embrioni. Per scoprire i geni che controllano questa conversione, Brambrink ha ingegnerizzato cellule adulte per esprimere i geni che vengono attivati ​​selettivamente nelle uova. Se un particolare gene espresso da una di queste cellule è cruciale per il processo di riprogrammazione, attiverà geni noti per essere coinvolti nelle fasi successive del processo; quei geni sono stati etichettati con marcatori che fanno risplendere la cellula in verde. Nel migliore dei casi, il gene attivatore potrebbe innescare la riprogrammazione stessa, creando un gruppo di cellule staminali dove una volta sedevano fibroblasti differenziati.

La riprogrammazione delle cellule in un piatto sarebbe un enorme passo avanti per il campo della clonazione terapeutica. Una volta che gli scienziati hanno compreso il processo, possono creare nuove tecnologie per trasformare le cellule adulte direttamente in cellule staminali. Tali tecnologie eliminerebbero la controversia etica che circonda le cellule staminali embrionali, perché non richiederebbero la creazione e la distruzione di embrioni umani. Eliminerebbero anche la necessità di ovuli umani, che potrebbero rendere la clonazione terapeutica molto più efficiente e quindi più ampiamente utile. Un tale progresso potrebbe davvero inaugurare una nuova era della medicina rigenerativa, in cui un trapianto di cellule staminali su misura è disponibile per chiunque ne abbia bisogno.

Gli scienziati hanno già fatto luce sul processo di riprogrammazione. In un articolo pubblicato a settembre, Rick Young, un biologo di Whitehead, e colleghi hanno identificato un insieme di geni che vengono mantenuti inattivi nelle cellule staminali indifferenziate. I ricercatori teorizzano che quando questi geni vengono attivati, producono fattori di trascrizione che spingono le cellule lungo diversi percorsi di sviluppo.

Gli scienziati avvertono che un quadro chiaro della riprogrammazione, che consentirebbe la produzione di cellule staminali senza uova, è probabilmente lontano da decenni. Tuttavia, il poco noto finora sta già aiutando gli scienziati a sviluppare nuove tecniche meno controverse per la creazione di cellule staminali. Ad esempio, gli scienziati stanno cercando modi per creare embrioni geneticamente modificati che non hanno più il potenziale per svilupparsi in esseri umani, eliminando così alcune delle controversie etiche che circondano la ricerca sul trasferimento nucleare. Markus Grompe, direttore dell'Oregon Stem Cell Center presso l'Oregon Health and Science University di Portland, spera di creare una tale tecnologia costringendo le cellule donatrici a esprimere geni che normalmente si trovano solo nelle cellule staminali embrionali (vedi 10 Emerging Technologies: Nuclear Reprogramming, marzo/ aprile 2006).

In effetti, il trasferimento nucleare potrebbe rivelarsi una tecnologia di transizione. Ma anche se lo fosse, e nonostante tutte le sue controversie, potrebbe essere ancora di vitale importanza come chiave per lo sviluppo di nuove tecnologie in grado di liberare finalmente le cellule staminali embrionali da dilemmi etici. Il trasferimento nucleare è l'unico modo in cui attualmente possiamo riprogrammare. Questo è il nostro modello e il nostro metro per imparare ciò che è importante, afferma Jaenisch di Whitehead. Aggiunge Snyder, se non sappiamo come eseguire il trasferimento nucleare, o non ci è permesso farlo, allora questa tecnica potenzialmente risolvitrice del dibattito diventa impossibile da perseguire.

Lanza sta anche lavorando a nuove tecnologie di riprogrammazione per ovviare alla carenza di ovuli. Ma come Snyder, teme che troppa attenzione su alternative incerte possa far deragliare i progressi sulla clonazione terapeutica, che gli scienziati sanno che funziona. Sviluppiamo tutte queste tecnologie e vediamo cosa funziona meglio, suggerisce. Aggiunge che mesi e anni alle prese con le questioni etiche e legali che circondano la ricerca sulle cellule staminali, piuttosto che con la scienza, lo hanno logorato. Ma il pensiero delle terapie a base di cellule staminali lo spinge ad andare avanti. Sono spesso andato a casa e ho alzato le mani. Ma poi dico, non possiamo arrenderci così facilmente.

Emily Singer è l'editore di biotecnologie di Technology Review.

Barra laterale: Superare l'immunità
Uno dei maggiori ostacoli alle terapie a base di cellule staminali è la possibilità di rigetto immunitario, come può accadere con i reni dei donatori. Le cellule staminali abbinate al paziente, derivate da una cellula della pelle donata dal paziente, potrebbero rappresentare un modo per aggirare questo problema. Ma poiché i ricercatori sono arrivati ​​a credere che la clonazione delle cellule staminali potrebbe essere troppo inefficiente per un uso ampio, hanno iniziato a sviluppare altri modi per superare il rigetto immunitario.

Piuttosto che creare linee di cellule staminali per ogni paziente che ne ha bisogno, afferma Stephen Minger, uno scienziato delle cellule staminali al King's College di Londra, potremmo fare meglio a creare 1.000 linee di cellule staminali che rappresentino i profili immunitari più comuni nella popolazione. Non otterresti una corrispondenza perfetta per tutti ... ma saresti vicino e potresti aver bisogno solo di una lieve immunosoppressione, dice.

Gli scienziati stanno anche sviluppando modi per utilizzare le cellule staminali per ingannare il sistema immunitario. Se riesci a mettere fuori combattimento [risposta immunitaria], è possibile che le cellule si intrufolino sotto il radar, afferma Tim Kamp, uno scienziato di cellule staminali presso l'Università del Wisconsin-Madison. La ricerca preliminare suggerisce che trasformare le cellule staminali in un tipo di cellula immunitaria nota come cellula dendritica può indurre il sistema immunitario dell'ospite ad accettare altre cellule correlate. Se gli scienziati realizzassero entrambe le cellule immunitarie e qualunque tipo di cellula fosse necessario per la terapia dalle stesse linee di cellule staminali, potrebbero essere in grado di iniettare entrambi i tipi di cellule in un paziente senza una risposta immunitaria.

In alcuni casi, i medici potrebbero non doversi preoccupare del rigetto immunitario. Stiamo iniziando a riconoscere che le cellule staminali possono essere meglio tollerate dal sistema immunitario in alcune aree del corpo di quanto ci aspettassimo, afferma Evan Snyder, neurologo presso il Burnham Institute di La Jolla, in California. Le cellule staminali embrionali sembrano essere tollerate nel cervello, anche senza immunosoppressione.

Geron, una società di biotecnologie con sede in California che sviluppa terapie con cellule staminali embrionali, sta approfittando di questo fatto per sviluppare nuovi trattamenti per le lesioni del midollo spinale. Gli scienziati hanno spronato i ratti feriti a camminare di nuovo dopo le iniezioni di cellule precursori neurali derivate da cellule staminali embrionali; Geron sta chiedendo il permesso di iniziare gli studi clinici sull'uomo di una procedura correlata il prossimo anno.

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