Le cellule immunitarie canaglia che distruggono il cervello

Nei primi anni della sua carriera nella ricerca sul cervello, Beth Stevens pensava alle microglia con fastidio, ammesso che ci pensasse. Quando ha guardato al microscopio e ha visto queste cellule onnipresenti con i loro tentacoli a forma di ragno, ha fatto ciò che la maggior parte dei neuroscienziati ha fatto per generazioni: ha guardato oltre e si è concentrata sul resto del tessuto cerebrale, proprio come si potrebbe guardare attraverso i granelli di sporco sul parabrezza.

Cosa ci fanno lì? lei ha pensato. Sono di intralcio.'

Questa storia faceva parte del nostro numero di maggio 2016

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Stevens non avrebbe mai immaginato che solo pochi anni dopo avrebbe gestito un laboratorio all'Harvard e al Boston's Children's Hospital dedicato allo studio di questi piccoli grumi oscuri. O che avrebbe sostenuto nelle principali riviste scientifiche del mondo che la microglia potrebbe essere la chiave per comprendere non solo il normale sviluppo del cervello, ma anche ciò che causa l'Alzheimer, l'Huntington, l'autismo, la schizofrenia e altri disturbi cerebrali intrattabili.

La microglia fa parte di una classe più ampia di cellule, conosciute collettivamente come glia, che svolgono una serie di funzioni nel cervello, guidandone lo sviluppo e fungendo da sistema immunitario divorando le cellule malate o danneggiate e portando via i detriti. Insieme al suo frequente collaboratore e mentore, il biologo di Stanford Ben Barres, e un gruppo in crescita di altri scienziati, Stevens, 45 anni, sta dimostrando che queste cellule a lungo trascurate sono più che semplici lavoratori di supporto per i neuroni che circondano. Il suo lavoro ha sollevato un suggerimento provocatorio: che i disturbi cerebrali potrebbero in qualche modo essere innescati dalle nostre stesse difese corporee andate a male.

Inizio pagina: una cellula microgliale di un cervello umano, colorata per scopi di ricerca. Sopra: un tipo di cellula gliale nota come oligodendrocita.

In una rivoluzionaria carta , a gennaio, Stevens e i ricercatori del Broad Institute del MIT e di Harvard hanno dimostrato che la microglia aberrante potrebbe svolgere un ruolo nella schizofrenia, causando o almeno contribuendo alla massiccia perdita di cellule che può lasciare le persone con devastanti difetti cognitivi. Fondamentalmente, i ricercatori hanno indicato un percorso chimico che potrebbe essere mirato a rallentare o fermare la malattia. La scorsa settimana, Stevens e altri ricercatori pubblicato una scoperta simile per l'Alzheimer.

Questo potrebbe essere solo l'inizio. Stevens sta anche esplorando la connessione tra queste minuscole strutture e altre malattie neurologiche, un lavoro che le è valso $ 625.000 Sovvenzione geniale della MacArthur Foundation lo scorso settembre.

Tutto ciò solleva interrogativi intriganti. È possibile che molti disturbi cerebrali comuni, nonostante i loro sintomi ad ampio raggio, siano causati o almeno peggiorati dallo stesso colpevole, un componente del sistema immunitario? In tal caso, molti di questi disturbi potrebbero essere trattati in modo simile, bloccando queste cellule canaglia?

Macchinari complessi

Non sorprende che per anni gli scienziati abbiano ignorato la microglia e altre cellule gliali a favore dei neuroni. I neuroni che si attivano insieme ci permettono di pensare, respirare e muoverci. Vediamo, ascoltiamo e sentiamo usando i neuroni e formiamo ricordi e associazioni quando le connessioni tra i diversi neuroni si rafforzano alle giunzioni tra di loro, note come sinapsi. Molti neuroscienziati sostengono che i neuroni creano la nostra stessa coscienza.

Glia, invece, sono sempre stati considerati meno importanti e interessanti. Hanno compiti pedonali come fornire nutrienti e ossigeno ai neuroni, oltre a raccogliere sostanze chimiche vaganti e portare via la spazzatura.

Gli scienziati conoscono la glia da tempo. Nel 1800, il patologo Rudolf Virchow notò la presenza di piccole cellule rotonde che riempivano gli spazi tra i neuroni e le chiamò nervonkitt o neuroglia, che può essere tradotto come mastice nervoso o colla. Una varietà di queste cellule, nota come astrociti, fu definita nel 1893. E poi, negli anni '20, lo scienziato spagnolo Pio del Río Hortega sviluppò nuovi metodi per colorare le cellule prelevate dal cervello. Questo lo ha portato a identificare e nominare altri due tipi di cellule gliali, inclusa la microglia, che sono molto più piccole delle altre e sono caratterizzate dalla loro forma a ragno e dai rami multipli. È solo quando il cervello è danneggiato in età adulta, ha suggerito, che la microglia prende vita, correndo verso la ferita, dove si pensava che aiutassero a ripulire l'area mangiando cellule danneggiate e morte. Anche gli astrociti apparivano spesso sulla scena; si pensava che creassero tessuto cicatriziale.

Questa convergenza di emergenza di microglia e astrociti è stata soprannominata gliosi e, quando Ben Barres è entrato alla facoltà di medicina alla fine degli anni '70, era ben consolidata come un segno distintivo di malattie neurodegenerative, infezioni e una vasta gamma di altre condizioni mediche. Ma nessuno sembrava capire perché fosse successo. Ciò incuriosiva Barres, allora neurologo in formazione, che lo vedeva ogni volta che osservava al microscopio un tessuto neurale in difficoltà. Era davvero affascinante, dice. Il grande mistero era: qual è il senso di questa gliosi? È buono? È male? Sta guidando il processo della malattia o sta cercando di riparare il cervello ferito?

Barres iniziò a cercare la risposta. Ha imparato a far crescere le cellule gliali in un piatto e ad applicare loro una nuova tecnica di registrazione. Potrebbe misurare le loro qualità elettriche, che determinano la segnalazione biochimica che tutte le cellule cerebrali usano per comunicare e coordinare l'attività.

Dal momento in cui ho iniziato a registrare le cellule gliali, ho pensato 'Oh, mio ​​​​Dio!', ricorda Barres. L'attività elettrica era più dinamica e complessa di quanto si pensasse. Queste strane proprietà elettriche potrebbero essere spiegate solo se le cellule gliali fossero in sintonia con le condizioni che le circondano e con i segnali rilasciati dai neuroni vicini. Le cellule gliali di Barres, in altre parole, avevano tutti i macchinari necessari per impegnarsi in un dialogo complesso con i neuroni e presumibilmente per rispondere a diversi tipi di condizioni nel cervello.

Perché avrebbero bisogno di questo macchinario, però, se fossero semplicemente coinvolti nella pulizia delle cellule morte? Cosa potrebbero fare? Si scopre che in assenza di sostanze chimiche rilasciate dalla glia, i neuroni hanno commesso la versione biochimica del suicidio. Barres ha anche mostrato che gli astrociti sembravano svolgere un ruolo cruciale nella formazione delle sinapsi, le connessioni microscopiche tra i neuroni che codificano la memoria. In isolamento, i neuroni erano in grado di formare le appendici spinose necessarie per raggiungere le sinapsi. Ma senza astrociti, non erano in grado di connettersi tra loro.

Quasi nessuno gli credeva. Quando era un giovane membro della facoltà di Stanford negli anni '90, una delle sue domande di sovvenzione al National Institutes of Health fu respinta sette volte. I revisori continuavano a dire: 'No, non è possibile che glia possa farlo', ricorda Barres. E anche dopo aver pubblicato due articoli in Scienza dimostrando che [gli astrociti] avevano effetti profondi, quasi del tutto o niente nel controllo della formazione delle sinapsi o dell'attività delle sinapsi, non potevo ancora ottenere finanziamenti! Penso che sia ancora difficile convincere le persone a pensare alla glia come a qualcosa di attivo nel sistema nervoso.

Contrassegnato per l'eliminazione

Beth Stevens è venuta a studiare glia per caso. Dopo essersi laureata alla Northeastern University nel 1993, ha seguito il suo futuro marito a Washington, DC, dove aveva ottenuto un lavoro al Senato degli Stati Uniti. Stevens era stato pre-medico al college e sperava di lavorare in un laboratorio presso il National Institutes of Health. Ma senza precedenti esperienze di ricerca, è stata fortemente respinta. Così ha accettato un lavoro come cameriera in un ristorante Chili's nella vicina Rockville, nel Maryland, e si è presentata al NIH con il suo curriculum ogni settimana.

Dopo alcuni mesi, Stevens ha ricevuto una chiamata da un ricercatore di nome Doug Fields, che aveva bisogno di aiuto nel suo laboratorio. Fields stava studiando le complessità del processo in cui i neuroni vengono isolati in un rivestimento chiamato mielina. Tale isolamento è essenziale per la trasmissione degli impulsi elettrici.

Mentre la Stevens trascorse gli anni seguenti a conseguire un dottorato di ricerca presso l'Università del Maryland, rimase incuriosita dal ruolo svolto dalle cellule gliali nell'isolare i neuroni. Lungo la strada, ha acquisito familiarità con altre intuizioni sulle cellule gliali che stavano iniziando ad emergere, specialmente dal laboratorio di Ben Barres. Ecco perché, subito dopo aver completato il suo dottorato di ricerca nel 2003, Stevens si è trovata un post-dottorato nel laboratorio di Barres a Stanford, in procinto di fare una scoperta cruciale.

Il gruppo di Barres aveva iniziato a identificare i composti specifici secreti dagli astrociti che sembravano indurre i neuroni a far crescere le sinapsi. E alla fine, hanno notato che questi composti stimolavano anche la produzione di una proteina chiamata C1q.

La saggezza convenzionale sosteneva che C1q fosse attivato solo nelle cellule malate - la proteina le contrassegnava per essere mangiate dalle cellule immunitarie - e solo al di fuori del cervello. Ma Barres l'aveva trovato nel cervello. Ed era nei neuroni sani che erano probabilmente allo stadio più robusto: all'inizio dello sviluppo. Cosa ci faceva lì la proteina C1q?

Un astrocita macchiato.

La risposta sta nel fatto che marcare le cellule per l'eliminazione non è qualcosa che accade solo nei cervelli malati; è anche essenziale per lo sviluppo. Man mano che i cervelli si sviluppano, i loro neuroni formano molte più connessioni sinaptiche di quelle di cui avranno bisogno alla fine. Solo quelli che sono stati utilizzati possono rimanere. Questa potatura consente il flusso più efficiente di trasmissioni neurali nel cervello, rimuovendo il rumore che potrebbe confondere il segnale.

Ma non si sapeva come funzionasse esattamente il processo. Era possibile che C1q aiutasse a segnalare al cervello di potare le sinapsi inutilizzate? Stevens ha concentrato la sua ricerca post-dottorato sulla scoperta. Avremmo potuto sbagliarci completamente, ricorda. Ma ci siamo andati.

Ha pagato. In un articolo del 2007, Barres e Stevens hanno dimostrato che C1q svolge effettivamente un ruolo nell'eliminazione dei neuroni non necessari nel cervello in via di sviluppo. E hanno scoperto che la proteina è praticamente assente nei neuroni adulti sani.

Ora gli scienziati hanno affrontato un nuovo enigma. C1q si manifesta nelle malattie del cervello perché lo stesso meccanismo coinvolto nella potatura di un cervello in via di sviluppo in seguito va storto? In effetti, stavano già crescendo le prove che uno dei primi eventi nelle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson e l'Huntington fosse una significativa perdita di sinapsi.

Potremmo finalmente inseguire malattie che non sono state controllate per generazioni.

Quando Stevens e Barres hanno esaminato topi allevati per sviluppare il glaucoma, una malattia neurodegenerativa che uccide i neuroni nel sistema ottico, hanno scoperto che C1q appariva molto prima di qualsiasi altro segno rilevabile che la malattia stesse prendendo piede. È spuntato anche prima che le cellule iniziassero a morire.

Ciò ha suggerito che le cellule immunitarie potrebbero effettivamente causare la malattia, o almeno accelerarla. E questo offriva una possibilità intrigante: che si potesse fare qualcosa per fermare il processo. Barres ha fondato una società, Annexon Biosciences, per sviluppare farmaci in grado di bloccare C1q. L'articolo della scorsa settimana pubblicato da Barres, Stevens e altri ricercatori mostra che un composto testato da Annexon sembra essere in grado di prevenire l'insorgenza del morbo di Alzheimer nei topi allevati per sviluppare la malattia. Ora l'azienda spera di testarlo sugli esseri umani nei prossimi due anni.

Percorsi di cure

Per comprendere meglio il processo che C1q aiuta a innescare, Stevens e Barres hanno voluto capire quale sia effettivamente il ruolo di Pac-Man, divorando le sinapsi segnate per la morte. Era ben noto che i globuli bianchi noti come macrofagi inghiottivano cellule malate e invasori estranei nel resto del corpo. Ma i macrofagi di solito non sono presenti nel cervello. Perché la loro teoria funzionasse, doveva esserci qualche altro meccanismo. E ulteriori ricerche hanno dimostrato che le cellule che mangiano anche nei cervelli sani sono quei misteriosi ammassi di materiale che Beth Stevens, per anni, aveva osservato al microscopio: la microglia che Río Hortega ha identificato quasi 100 anni fa.

Ora il laboratorio di Stevens ad Harvard, che ha aperto nel 2008, dedica metà dei suoi sforzi a capire cosa stanno facendo le microglia e cosa le induce a farlo. Si scopre che queste cellule compaiono nell'embrione di topo all'ottavo giorno, prima di qualsiasi altra cellula cerebrale, il che suggerisce che potrebbero aiutare a guidare il resto dello sviluppo cerebrale e potrebbero contribuire a qualsiasi numero di malattie del neurosviluppo quando vanno male.

Nel frattempo, sta anche ampliando il suo studio sul modo in cui le diverse sostanze determinano ciò che accade nel cervello. C1q è in realtà solo la prima di una serie di proteine ​​che si accumulano sulle sinapsi contrassegnate per l'eliminazione. Stevens ha iniziato a scoprire le prove che esiste una vasta gamma di protettivi, non mangiarmi anche le molecole. È l'equilibrio tra tutti questi segnali che regola se le microglia sono chiamate a distruggere le sinapsi. I problemi in chiunque potrebbero, plausibilmente, rovinare il sistema.

Ora stanno crescendo le prove che le microglia sono coinvolte in diversi problemi dello sviluppo neurologico e psichiatrici. Il potenziale legame con la schizofrenia che è stato rivelato a gennaio è emerso dopo che i ricercatori del Broad Institute, guidati da Steven McCarroll e uno studente laureato di nome Aswin Sekar, hanno seguito una scia di indizi genetici che li hanno portati direttamente al lavoro di Stevens. Nel 2009, tre consorzi di tutto il mondo avevano pubblicato articoli che confrontavano il DNA in persone con e senza schizofrenia. È stato Sekar a identificare un possibile schema: più un tipo specifico di proteina era presente nelle sinapsi, maggiore era il rischio di sviluppare la malattia. La proteina, C4, era strettamente correlata a C1q, quella identificata per la prima volta nel cervello da Stevens e Barres.

McCarroll sapeva che la schizofrenia colpisce nella tarda adolescenza e nella prima età adulta, un periodo in cui i circuiti cerebrali nella corteccia prefrontale subiscono un'ampia potatura. Altri avevano scoperto che le aree della corteccia prefrontale sono tra quelle più devastate dalla malattia, il che porta a una massiccia perdita di sinapsi. Potrebbe essere che la potatura eccessiva da parte della microglia canaglia sia parte delle cause della schizofrenia?

Per scoprirlo, Sekar e McCarroll si sono messi in contatto con Stevens ei due laboratori hanno iniziato a tenere riunioni settimanali congiunte. Hanno presto dimostrato che il C4 aveva anche un ruolo nella potatura delle sinapsi nel cervello dei giovani topi, suggerendo che livelli eccessivi della proteina potrebbero effettivamente portare a una potatura eccessiva e al diradamento del tessuto cerebrale che sembra manifestarsi come sintomi come gli episodi psicotici peggiorano.

Se il danno cerebrale osservato nel Parkinson e nell'Alzheimer deriva da una potatura eccessiva che potrebbe iniziare presto nella vita, perché i sintomi di queste malattie non si manifestano fino a tardi? Barres crede di sapere. Osserva che il cervello può normalmente compensare le lesioni ricablando se stesso e generando nuove sinapsi. Contiene anche molta ridondanza. Ciò spiegherebbe perché i pazienti con malattia di Parkinson non mostrano sintomi distinguibili fino a quando non hanno perso il 90 percento dei neuroni che producono dopamina.

Potrebbe anche significare che i sintomi sottili potrebbero effettivamente essere rilevati molto prima. Barres indica a studio delle monache pubblicato nel 2000. Quando i ricercatori hanno analizzato i saggi che le monache avevano scritto quando erano entrate nei loro conventi decenni prima, hanno scoperto che le donne che hanno sviluppato l'Alzheimer avevano mostrato una minore densità di idee anche nei loro 20 anni. Penso che l'implicazione di ciò sia che potrebbero essere malattie per tutta la vita, dice Barres. Il processo della malattia potrebbe andare avanti per decenni e il cervello sta solo compensando, ricablando, creando nuove sinapsi. A un certo punto, la microglia viene attivata per rimuovere troppe cellule, sostiene Barres, e i sintomi della malattia iniziano a manifestarsi completamente.

Trasformare questa intuizione in un trattamento è tutt'altro che semplice, perché molto rimane poco chiaro. Forse una risposta eccessivamente aggressiva dalla microglia è determinata da una combinazione di varianti genetiche non condivise da tutti. Stevens osserva anche che malattie come la schizofrenia non sono causate da una mutazione; piuttosto, un'ampia gamma di mutazioni con piccoli effetti causa problemi quando agiscono di concerto. I geni che controllano la produzione di C4 e di altre proteine ​​del sistema immunitario potrebbero essere solo una parte della storia. Questo potrebbe spiegare perché non tutti coloro che hanno una mutazione C4 svilupperanno la schizofrenia.

Tuttavia, se Barres e Stevens hanno ragione sul fatto che il sistema immunitario è un meccanismo comune alla base di devastanti disturbi cerebrali, questa è di per sé una svolta fondamentale. Poiché non conoscevamo i meccanismi che scatenano tali malattie, i ricercatori medici sono stati in grado solo di alleviare i sintomi piuttosto che attaccarne le cause. Non ci sono farmaci disponibili per fermare o addirittura rallentare la neurodegenerazione in malattie come l'Alzheimer. Alcuni farmaci elevano i neurotrasmettitori in modi che rendono brevemente più facile per le persone con demenza formare nuove connessioni sinaptiche, ma non riducono la velocità con cui le sinapsi esistenti vengono distrutte. Allo stesso modo, non esistono trattamenti che affrontino le cause dell'autismo o della schizofrenia. Anche rallentare il progresso di questi disturbi sarebbe un grande progresso. Potremmo finalmente inseguire malattie che non sono state controllate per generazioni.

Siamo lontani da una cura, dice Stevens. Ma abbiamo sicuramente una strada da seguire.

Adam Piore è uno scrittore freelance che scrive Un modo scioccante per riparare il cervello a novembre/dicembre 2015.

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