La sintesi rapida potrebbe favorire lo sviluppo di farmaci

Piccoli frammenti proteici, chiamati anche peptidi, sono promettenti come farmaci perché possono essere progettati per funzioni molto specifiche all'interno delle cellule viventi. L'insulina e il farmaco per l'HIV Fuzeon sono alcuni dei primi esempi di successo e si prevede che i farmaci peptidici diventeranno un mercato da 25 miliardi di dollari entro il 2018.

Tuttavia, un importante collo di bottiglia ha impedito ai farmaci peptidici di raggiungere il loro pieno potenziale: la produzione dei peptidi richiede diverse settimane, rendendo difficile ottenere grandi quantità e testare rapidamente la loro efficacia.

I chimici del MIT hanno escogitato un modo per combinare rapidamente gli amminoacidi in frammenti proteici noti come peptidi. Illustrazione di Alexander Vinogradov.

Quel collo di bottiglia potrebbe presto scomparire: un team di chimici e ingegneri chimici del MIT ha progettato un modo per produrre peptidi in poche ore. Il nuovo sistema, descritto in un recente numero della rivista ChemBioChem , potrebbe avere un impatto importante sullo sviluppo di farmaci peptidici, afferma Bradley Pentelute, assistente professore di chimica e leader del gruppo di ricerca.

I peptidi sono onnipresenti. Sono usati nelle terapie, si trovano negli idrogel e sono usati per controllare la somministrazione di farmaci. Sono anche usati come sonde biologiche per l'immagine del cancro e per studiare i processi all'interno delle cellule, dice Pentelute. Poiché ora puoi ottenerli molto velocemente, puoi iniziare a fare cose che prima non potevi fare.

L'autore principale del documento è Mark Simon, uno studente laureato nel laboratorio di Pentelute. Altri autori includono Klavs Jensen, capo del Dipartimento di ingegneria chimica del MIT, e Andrea Adamo, un ricercatore associato in ingegneria chimica.

Produzione accelerata

I peptidi terapeutici di solito consistono in una catena di 30-40 amminoacidi, i mattoni delle proteine. Molte università, incluso il MIT, dispongono di strutture per produrre questi peptidi, ma il processo richiede solitamente dalle due alle sei settimane, utilizzando macchine sviluppate circa 20 anni fa.

Queste macchine richiedono circa un'ora per eseguire le reazioni chimiche necessarie per aggiungere un amminoacido a una catena. Per accelerare il processo, il team del MIT ha adattato le reazioni di sintesi in modo che possano essere eseguite in un sistema a flusso continuo. Utilizzando questo approccio, ogni aggiunta di amminoacidi richiede solo pochi minuti e un intero peptide può essere assemblato in poco più di un'ora.

Nelle versioni future, pensiamo che saremo in grado di eseguire ogni passaggio in meno di 30 secondi, afferma Pentelute, che è anche membro associato del Broad Institute. Ciò significa che sarai davvero in grado di fare tutto ciò che vuoi in brevi periodi di tempo.

Il nuovo sistema dispone di serbatoi di stoccaggio per ciascuno dei 20 amminoacidi naturali, collegati a pompe che estraggono quello corretto. Quando gli amminoacidi fluiscono verso la camera in cui avviene la reazione, viaggiano attraverso una bobina dove vengono preriscaldati a 60 gradi Celsius, il che aiuta ad accelerare la reazione di sintesi.

Questo sistema produce peptidi puri come quelli prodotti con le macchine esistenti. Siamo alla pari con la migliore sintesi allo stato dell'arte del mondo, ma ora possiamo farlo molto più velocemente, afferma Pentelute.

Il sistema dovrebbe facilitare la progettazione e la produzione di nuovi peptidi, afferma Philip Dawson, professore associato di chimica presso lo Scripps Research Institute che non faceva parte del gruppo di ricerca. Quello che mi piace è la semplicità del dispositivo e la premura con cui è stato realizzato, dice Dawson. Non vedo l'ora di provarlo nel mio laboratorio.

Con questa tecnologia, gli scienziati potrebbero progettare e testare rapidamente nuovi peptidi per curare il cancro e altre malattie, nonché varianti più efficaci dei peptidi esistenti, come l'insulina, afferma Pentelute. Un altro vantaggio di questo approccio ad alta velocità è che qualsiasi potenziale problema con una particolare sintesi peptidica può essere rilevato molto prima, consentendo ai ricercatori di provare a risolverlo immediatamente.

Un'altra area che Pentelute intende perseguire è la creazione delle cosiddette proteine ​​dell'immagine speculare. Quasi tutte le proteine ​​esistenti in natura sono costituite da L aminoacidi, le cui strutture hanno un orientamento destrorso. La creazione e lo studio di peptidi che sono immagini speculari di queste proteine ​​naturali potrebbe aprire la strada allo sviluppo di tali peptidi come nuovi farmaci con funzioni completamente diverse dalle versioni destrorse.

Tecnologia con un impatto

In un articolo separato pubblicato nello stesso numero di ChemBioChem, i ricercatori hanno dimostrato di poter utilizzare questa tecnologia non solo per sintetizzare peptidi, ma anche combinarli per formare grandi proteine ​​sintetiche. Per dimostrare la tecnologia, hanno creato un mimo anticorpo che ha 130 amminoacidi, oltre a un enzima di 113 amminoacidi prodotto dai batteri. Gli studenti laureati in chimica Surin Mong e Alexander Vinogradov sono gli autori principali di quel documento, insieme a Simon.

I ricercatori hanno brevettato la tecnologia e il Deshpande Center for Technological Innovation del MIT ha concesso loro una sovvenzione per aiutarli a commercializzarla. Pentelute afferma di ritenere che circa 10 macchine che utilizzano la nuova tecnologia sarebbero sufficienti per soddisfare la domanda attuale, che è di circa 100.000-500.000 peptidi personalizzati all'anno.

Pentelute prevede che la tecnologia potrebbe avere un impatto sulla biologia sintetica paragonabile alla rapida sintesi di brevi filamenti di DNA e RNA. Questi filamenti, noti come oligonucleotidi, richiedono solo un giorno o due per prepararsi e possono essere utilizzati per creare geni personalizzati per dare alle cellule nuove funzioni.

Questo è il nostro obiettivo: avere la consegna il giorno successivo o due giorni di queste unità peptidiche a chiunque nel mondo. Questo è davvero il sogno, dice.

La ricerca è stata finanziata dal MIT Reed Fund, dal Deshpande Center, da un Damon-Runyon-Rachleff Innovation Award, da un Sontag Foundation Distinguished Scientist Award, da un C.P. Chu e Y. Lai Fellowship, una borsa di studio per studenti laureati di AstraZeneca, l'Istituto nazionale di scienze mediche generali e il National Institutes of Health.

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