La prossima cura del cancro della biotecnologia

Quando Milton Wright III ha ottenuto la sua terza diagnosi di cancro, ha pianto fino a ridere. Aveva 20 anni ed era sopravvissuto alla leucemia due volte prima, la prima quando ne aveva otto e di nuovo da adolescente. Ogni volta che aveva sofferto per anni di chemioterapia punitiva.

Ma ora si era ricoverato al Seattle Children's Hospital. Un aspirante modello, era caduto prima di un servizio fotografico e aveva scoperto di non riuscire a scrollarsi di dosso il dolore alle costole. Quando i medici hanno iniziato a prepararlo per un prelievo spinale, sapeva che il cancro era tornato. Ho detto: Oh, amico, mi diranno che ho avuto una ricaduta di nuovo, ricorda. Mi daranno i miei sei mesi.

Questa storia faceva parte del nostro numero di luglio 2015

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La terza volta non è andata bene, lo sapeva. Aveva visto abbastanza bambini malati alla Ronald McDonald House per sapere che quando la leucemia si ripresenta in questo modo, di solito è resistente alla chemioterapia. Quasi nessuno sopravvive.

Un trattamento con cellule immunitarie viene preparato al Memorial Sloan Kettering a Manhattan.

In alto: una borsa del bioreattore contiene le cellule T di un paziente affetto da leucemia. Le cellule sono state geneticamente modificate per combattere il cancro. È stato aggiunto un nuovo recettore.

Al centro: un campione di cellule T di un paziente viene preparato per i test di qualità.

In basso: una bottiglia di sostanze nutritive viene utilizzata per nutrire i linfociti T, che vengono coltivati ​​per circa 10 giorni, fino a raggiungere i miliardi. Quindi possono essere reinfusi nelle vene di un paziente.

Ma Wright l'ha fatto. Nel 2013 il suo cancro, la leucemia linfoblastica acuta, è stato distrutto con un nuovo tipo di trattamento in cui le cellule del suo sistema immunitario, chiamate cellule T, sono state rimosse dal suo sangue, geneticamente modificate per colpire il suo cancro e poi gocciolate di nuovo nelle sue vene. Sebbene Wright fosse solo la seconda persona al Seattle Children's a ricevere il trattamento, i risultati precedenti a Filadelfia e New York erano stati quasi miracolosi. Nel 90% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta che è tornata e resiste ai normali farmaci, il cancro scompare. La possibilità di ottenere la remissione in queste circostanze è solitamente inferiore al 10 percento.

Questi risultati spiegano perché una società chiamata Juno Therapeutics ha raccolto 304 milioni di dollari quando è diventata pubblica a dicembre, 16 mesi dopo la sua fondazione. Con un colpo di stato tempestivo, i venture capitalist e i consulenti che hanno fondato Juno concedendo in licenza trattamenti sperimentali con cellule T in fase di sviluppo presso il Seattle Children's, il Fred Hutchinson Cancer Research Center e gli ospedali di New York e Memphis hanno reso pubblica la potenziale cura del cancro in mezzo a un mercato storico rialzista per le biotecnologie e per l'immunoterapia in particolare. La sua IPO è stata tra le più grandi offerte di borsa nella storia dell'industria delle biotecnologie.

Le terapie a base di cellule T sono il più radicale di numerosi nuovi approcci che reclutano il sistema immunitario per attaccare i tumori. Una vecchia idea che una volta sembrava un vicolo cieco, l'immunoterapia è tornata indietro con risultati sorprendenti negli ultimi quattro anni. I farmaci di nuova commercializzazione chiamati inibitori del checkpoint stanno curando una piccola percentuale di tumori della pelle e dei polmoni, un tempo casi senza speranza. Più di 60.000 persone sono state trattate con questi farmaci, venduti da Merck e Bristol-Myers Squibb. I trattamenti agiscono rimuovendo i freni molecolari che normalmente impediscono alle cellule T del corpo di vedere il cancro come un nemico e hanno contribuito a dimostrare che il sistema immunitario è in grado di distruggere il cancro. La tecnologia di Juno per ingegnerizzare il DNA delle cellule T per guidare la loro attività è in una fase precedente e più sperimentale. Al momento della sua IPO, Juno ha offerto dati su soli 61 pazienti con leucemia o linfoma.

Juno si trova a South Lake Union, un quartiere di Seattle dominato da Amazon.com, il cui CEO, Jeff Bezos, è stato uno dei primi investitori nell'azienda. Durante una giornata trascorsa nei laboratori e negli uffici di Giunone a maggio, la frase che ho sentito ripetere più e più volte è stata una prova di principio. Questo è ciò che hanno fornito casi come quello di Wright. Gli studi sono piccoli, senza gruppi di controllo, senza confronti, ma anche senza altre spiegazioni oltre ai linfociti T sul perché il cancro scompare. È dimostrato che i linfociti T sono il farmaco, afferma Hans Bishop, un ex dirigente della Bayer che è l'amministratore delegato dell'azienda.

Bishop sostiene che la medicina sta entrando in una nuova fase in cui le cellule diventeranno farmaci viventi. È un terzo pilastro della medicina. I prodotti farmaceutici nati dalla chimica sintetica costituivano il primo pilastro. Poi, dopo che Genentech ha prodotto insulina in un batterio nel 1978, è arrivata la rivoluzione dei farmaci proteici. Ora aziende come Juno sperano di utilizzare le nostre stesse cellule come trattamento. Nel caso dei linfociti T, l'evidenza allettante è che alcuni tumori potrebbero essere trattati con pochi effetti collaterali oltre a una forte febbre.

La medicina sta entrando in una nuova fase in cui le cellule diventeranno farmaci viventi.

Andare oltre la prova di principio non sarà facile. Nessuno ha mai prodotto un trattamento cellulare di qualsiasi conseguenza commerciale. Non è certo quale sarebbe il modo migliore per realizzare e fornire trattamenti così personalizzati. Né è chiaro se le cellule T ingegnerizzate possano trattare un'ampia varietà di tumori; quest'anno Giunone e altri stanno lanciando nuovi studi per scoprirlo. Anche nella leucemia, cancro che colpisce il midollo osseo e il sangue, è troppo presto per dichiarare una cura. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto la terapia è stata trattata solo negli ultimi 12 mesi. Circa il 25% ha visto il proprio cancro ruggire indietro, a volte mutato in un modo che li rende immuni ai linfociti T. A 18 mesi dal trattamento, Wright, che spera di diventare un agente di polizia, è uno dei sopravvissuti più lunghi.

Juno non è l'unica azienda a inseguire l'idea dei linfociti T. Più di 30 aziende hanno avviato test clinici o li stanno pianificando, inclusa Novartis, che afferma che potrebbe presentare domanda per l'approvazione per un trattamento concorrente della leucemia nel 2016. La scorsa estate la Food and Drug Administration statunitense ha assegnato sia a Novartis che a Juno la cosiddetta designazione rivoluzionaria, il che significa che i loro trattamenti per la leucemia potrebbero essere approvati dopo un solo studio clinico più ampio.

Se i primi risultati dovessero essere validi, i test sui linfociti T ingegnerizzati nei tumori del sangue potrebbero portare a una delle approvazioni più veloci nella storia dello sviluppo di farmaci. Potrebbero volerci fino a sette anni, mentre il farmaco medio impiega più vicino a 14 anni. Ciò è inaudito nel settore, afferma Usman Azam, responsabile della terapia genica e cellulare di Novartis.

Il CEO di Juno Therapeutics, Hans Bishop, parla con il personale a Seattle. La società ha avuto un'enorme IPO a dicembre.

In Juno ho incontrato il CFO, Steven Harr, che prima di entrare in azienda era un banchiere di investimento specializzato in biotecnologie presso Morgan Stanley. Ho chiesto se avesse mai prestato attenzione alle società di terapia cellulare mentre era a Wall Street. No, ha detto. Proprio il contrario. Erano considerati cani, inseguivano un'idea che non funzionava e, anche se funzionava, era troppo complicato da commercializzare. La FDA elenca 14 terapie cellulari approvate, la maggior parte delle quali sono innesti cutanei o implicano la conservazione di cordoni ombelicali.

Ma Harr dice di essere saltato sul carro quando ha visto i dati dei pazienti affetti da leucemia. Ora pensa che Giunone troverà un vantaggio economico risolvendo il difficile problema di come commercializzare i trattamenti cellulari. È un essere vivente, è diverso da una pillola, dice.

Il trattamento

Lo hanno esaltato, come se sarebbe stato fantastico, ricorda Wright. Si era iscritto subito alla sperimentazione clinica, ma non aveva detto a nessuno che era in ospedale. Sua madre gli stava scrivendo: dove sei? Che cosa succede? Dopo qualche giorno finalmente glielo disse. Sono da bambini. Mi sto preparando per una prova. Wright è stato sottoposto a un processo di due ore noto come leucoaferesi, in cui il suo sangue è stato fatto passare attraverso un dispositivo per separare i linfociti T. Le cellule sono state portate in un laboratorio, dove è stato inserito un filamento di nuovo DNA utilizzando un virus. Due settimane dopo ha ottenuto il trattamento: una flebo di 10 minuti da una flebo per reinfondere le cellule. Roba facile rispetto alla chemioterapia. E all'inizio non è successo niente.

Un segno di quanto siano potenti i trattamenti con cellule T è che la maggior parte dei pazienti soffre di sindrome da rilascio di citochine, una tempesta di molecole generate mentre le cellule combattono il cancro. Almeno sette pazienti sono stati uccisi dalla sindrome. I medici di Wright continuavano a controllare se avesse sviluppato la febbre, il che avrebbe segnalato che i linfociti T stavano funzionando. Mi stavano facendo pressioni: 'Vieni, chiamaci', dice. Due settimane dopo è arrivata come un'influenza che appiattisce il corpo. È stato ricoverato in terapia intensiva e dice che era a malapena lucido quando i medici sorridenti gli hanno detto che non riuscivano a trovare il cancro nel suo corpo.

Carl June, il medico dell'Università della Pennsylvania che ha pubblicizzato alcuni dei primi trattamenti di successo con cellule T ingegnerizzate, ha paragonato ciò che sta accadendo all'interno dei corpi dei pazienti con l'omicidio seriale e l'omicidio di massa. Man mano che i miliardi di cellule T in una dose si moltiplicano, possono localizzare e uccidere diversi chili di tumore.

Un lavoratore mescola una fiala di cellule. Il costo della preparazione di una dose di cellule T può variare da $ 50.000 a $ 75.000.

È qualcosa che i normali linfociti T non fanno. Uno dei motivi è che sono addestrati a non danneggiare il tuo corpo, un effetto noto come tolleranza. La formazione avviene nel timo, l'organo da cui prendono il nome le cellule T. Ogni cellula è ricca di migliaia di copie di un singolo recettore, la cui forma è generata a caso dal DNA mischiato (sono possibili un quintilione di possibili disposizioni). I linfociti T il cui recettore si attacca fortemente ai marcatori di superficie, chiamati antigeni, sulle cellule del corpo vengono scartati. Il resto va a pattugliare virus, batteri o cellule infette dall'aspetto estraneo, a cui si attaccano e distruggono. Il problema è che il cancro è te, dice Michel Sadelain, ricercatore presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center e uno dei fondatori scientifici di Giunone. Gli antigeni sul cancro non sono così enormi e succosi.

Il merito dell'idea di aggirare la tolleranza con una cellula T ingegnerizzata va a uno scienziato israeliano di nome Zelig Eshhar. In uno studio pubblicato nel 1989 nel Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze , ha sostituito il recettore naturale delle cellule T con uno di sua scelta. Eshhar si rese conto che con la sua tecnica, una cellula T poteva essere progettata per attaccarsi a qualunque cosa fosse stata istruita ad attaccarsi.

È un'idea tanto pericolosa quanto potente. Il motivo è che pochi antigeni compaiono esclusivamente nelle cellule tumorali. Nel 2009, una donna a cui sono stati somministrati linfociti T progettati per riconoscere il cancro al colon è andata improvvisamente in difficoltà respiratoria; morì cinque giorni dopo. I medici del National Cancer Institute hanno rapidamente annullato lo studio, concludendo che i linfociti T avevano incontrato il loro antigene nei suoi polmoni e avevano attaccato.

Scienziati come Sadelain si sono presto concentrati su un antigene ideale, chiamato CD19. Non appare da nessuna parte nel corpo tranne che sui linfociti B, lo stesso tipo che va storto nel linfoma e nella leucemia che affliggeva Wright. E si scopre che spazzare via i linfociti B di una persona non è pericoloso per la vita. Con i colpi di immunoglobuline, puoi vivere senza per anni.

Nel 2010, i medici del Memorial Sloan Kettering, della Penn e del National Cancer Institute avevano iniziato a provare a curare i pazienti affetti da leucemia con cellule T recanti un recettore modificato per CD19. All'interno del recettore, hanno aggiunto un altro frammento di DNA che stimola le cellule a dividersi. Nessuno è sicuro di come funzioni la stimolazione, ma senza di essa i linfociti T modificati non fanno molto. I primi casi clinici alla fine si sono moltiplicati in studi che hanno trattato circa 350 pazienti affetti da leucemia e linfoma. I risultati sono notevoli, in parte perché sono così coerenti, anche se ogni laboratorio utilizza modelli di DNA leggermente diversi.

Seguace veloce

I primi risultati di Penn sono stati ben pubblicizzati e hanno attirato l'attenzione di Novartis, la seconda azienda farmaceutica al mondo. Nell'agosto 2012, ha accettato di dare all'università 20 milioni di dollari per costruire un nuovo centro di terapia cellulare come parte di un'alleanza attraverso la quale le terapie a cellule T di Penn saranno sponsorizzate e di proprietà del colosso farmaceutico svizzero. L'accordo è stato degno di nota per essere stato raggiunto sulla base dei dati pubblicati di soli tre pazienti e ora sembra un affare.

Inoltre, rende Giunone un seguace veloce, nel gergo delle startup. Costituita nell'agosto 2013, è un'azienda di molti padri, afferma Lawrence Corey, un medico di malattie infettive che all'epoca era il presidente di Fred Hutchinson. Corey, aiutato dal venture capitalist Bob Nelsen e Richard Klausner, l'ex direttore del National Cancer Institute e ora chief medical officer della società di sequenziamento del DNA Illumina, ha creato Juno acquistando brevetti e diritti di licenza per le sperimentazioni sui linfociti T in corso a Seattle e allo Sloan Kettering di New York.

È un'idea tanto pericolosa quanto potente. Almeno sette pazienti sono stati uccisi.

Dalla sua IPO, il valore del mercato azionario di Juno ha superato i 6 miliardi di dollari, riflettendo l'intensa speculazione che le cellule T ingegnerizzate si riveleranno un nuovo modo per curare molti tipi di cancro, non solo la leucemia relativamente rara di cui soffriva Wright. I dirigenti di Juno ritengono di poter elaborare rapidamente nuovi progetti di cellule T e ottenere una lettura rapida testandoli su pazienti con cancro terminale, dove i rischi sono facili da giustificare. La società prevede di avere 10 studi di sei diversi modelli di cellule T in corso entro il prossimo anno. Siamo alla ricerca di scoperte, afferma Mark Frohlich, un medico che è il vicepresidente di Giunone per la strategia. Non diremo 'Ok, due mesi di sopravvivenza'.

Michel Sadelain, mostrato qui al Memorial Sloan Kettering, ha contribuito a condurre uno dei primi studi clinici sui linfociti T in pazienti affetti da leucemia.

Il grande punto interrogativo è se le cellule T funzioneranno in tumori diversi da quelli del sangue. La settimana prima della mia visita a Juno, gli investitori hanno fatto crollare brevemente le sue azioni del 35% dopo che Novartis e Penn hanno riferito che basse dosi di cellule T ingegnerizzate non hanno avuto effetti drammatici in cinque pazienti con tumori del pancreas, delle ovaie o del polmone. Tuttavia, i dati erano troppo preliminari per indicare molto. Sappiamo che è fattibile. Ma a quanti tumori puoi applicarlo? Che non sappiamo, dice Sadelain. Quello che è cambiato è che ora tutti sanno cosa fare. Penso che questo spieghi in parte la frenesia attorno ai linfociti T.

L'obiettivo è trovare il prossimo CD19. Ma non è facile. Poiché pochi antigeni compaiono solo sulle cellule tumorali, qualsiasi cellula T mirata corre il rischio di spazzare via gli organi vitali, come è successo al malato di cancro del colon nel 2009. Il Comitato consultivo del DNA ricombinante, un ente federale che sovrintende alla terapia genica, ha convocato una riunione in questo giugno per discutere di come gli scienziati hanno pianificato di evitare questi e altri effetti collaterali. Un modo per ridurre il rischio è già in fase di sperimentazione sui pazienti: interruttori suicidi, che consentono ai medici di eliminare rapidamente tutte le cellule T ingegnerizzate in caso di problemi seri. Questa primavera, Michael Jensen, un oncologo pediatrico presso il Seattle Children's il cui centro di terapia cellulare ha curato Wright, ha aperto uno studio per il trattamento del neuroblastoma, il tumore più comune che colpisce i bambini. Dice che le cellule T prenderanno di mira un antigene trovato sulle cellule nervose. Se i linfociti T provocano danni imprevisti, possono essere inattivati ​​con una dose del farmaco Erbitux.

La sicurezza non è l'unico ostacolo. Come si possono fare in modo che le cellule T ingegnerizzate persistano nel corpo di una persona per fornire una protezione permanente? Finora non sembrano indugiare in molti pazienti, cosa che Frohlich definisce un grosso problema. E i tumori d'organo densi possono saturare l'ambiente circostante con segnali, come una molecola chiamata PD-L1, che disattiva i linfociti T. Questa difesa è il processo con cui interferiscono gli inibitori del checkpoint, i nuovi farmaci immunoterapici venduti da Merck e Bristol-Myers Squibb. Ma anche l'ingegneria del DNA può offrire soluzioni intelligenti. Jensen dice di aver ricablato il DNA delle cellule T in modo che questo segnale di spegnimento le provochi invece a ucciderne ancora di più.

Jensen è ottimista sul fatto che il rapido miglioramento delle tecniche per la modifica dei geni e per la manipolazione e la crescita delle cellule consentirà ai ricercatori di conquistare i tumori solidi. Ciò che è in clinica ora con la leucemia è la versione 1.1 di questo sistema operativo, dice. Ma tornando ai laboratori, questa è già una tecnologia antiquata.

Dato che ci sono voluti 20 anni per arrivare ai risultati della leucemia, mi ha detto Sadelain, sarebbe ingenuo aspettarsi una svolta ogni trimestre. Eppure una dozzina di studi lanciati di recente sui linfociti T significano che alcuni grandi risultati potrebbero essere dietro le quinte.

Uno studio di cui ho sentito parlare è condotto da Marcela Maus, oncologa della Penn, che quest'anno ha testato le cellule T ingegnerizzate in cinque pazienti con glioblastoma, un cancro al cervello incurabile. Quando uno di questi pazienti ha subito un intervento chirurgico al cervello, Maus ha scoperto che il tumore era stato per lo più ucciso. Nessuna cellula cancerosa con il marcatore a cui aveva mirato è rimasta. Quindi questa era la prova che anche le cellule T possono curare il cancro al cervello? Maus è riluttante a rispondere a questa domanda. Potenzialmente, dice. È semplicemente troppo presto per sapere se questi pazienti vivranno più a lungo di quanto avrebbero fatto altrimenti. È difficile esercitare la pazienza, ma è quello che serve, dice.

Barriere commerciali

Quando i globuli bianchi di Wright sono stati raccolti alla fine del 2013, si sono diretti a un impianto di lavorazione a Seattle Children's. I lavoratori che lavoravano con maschere e tute di sicurezza li hanno inseriti nei bioreattori e hanno utilizzato un virus per inserire il nuovo DNA. Quindi le cellule sono state coltivate per 10 giorni all'interno di sacchi di plastica alimentati con siero di sangue umano. Se una mezza dozzina di centri accademici non avesse costruito camere bianche specializzate come questa, non ci sarebbero studi clinici o IPO. Ma il centro di Jensen non è un'operazione commerciale: può preparare cellule per soli 10 pazienti al mese. La produzione di celle per ciascuna costa $ 75.000.

Non esiste un modello per quanto costa. Ma ricorda, possiamo pronunciare parole come 'cura'.

Jensen dice che circa un quarto dei bambini i cui genitori vogliono inserirli nello studio di Seattle non vengono accettati. A volte le ragioni sono mediche, ma non sempre: la capacità è semplicemente limitata. Vorrei che ogni bambino potesse averlo, dice Jensen del trattamento cellulare. L'ostacolo principale è la fine commerciale di tutto ciò: la costruzione delle loro fabbriche, l'esecuzione delle prove, ed è qualcosa per cui un medico sarebbe in grado di scrivere una prescrizione in qualsiasi parte del paese.

Il medico oncologico Michael Jensen dirige un programma di immunoterapia al Seattle Children's Hospital.

In effetti, nessuno è abbastanza sicuro di come una terapia cellulare personalizzata verrà commercializzata su larga scala. Gli schemi che delineano come funzionerebbe in genere mostrano non solo una dozzina di complessi passaggi di laboratorio, ma due aeroplani, per portare le cellule da e verso i pazienti. Questo spiega perché il maggior numero di dipendenti di Juno è coinvolto nell'ingegneria di processo. Uno di loro, Chris Ramsborg, mi ha fatto fare un giro intorno a quella che ha chiamato la sandbox in cui vengono elaborate nuove idee per la coltivazione e il confezionamento delle celle. Ma la maggior parte dell'attrezzatura era nascosta alla vista. La tecnologia di produzione e il modo in cui la stiamo implementando è il segreto di Juno, ha affermato. Le tecniche per realizzare questi prodotti non esistono ancora.

Diversi membri dello staff di Juno, tra cui Ramsborg, Frohlich e Hans Bishop, hanno lavorato in un'altra biotecnologia di Seattle chiamata Dendreon, che ha sviluppato un trattamento con cellule T per il cancro alla prostata. (Le cellule, invece di essere ingegnerizzate, sono state esposte agli antigeni del cancro e quindi si sono moltiplicate. Il trattamento è stato solo modestamente efficace.) Anche se Dendreon ha addebitato $ 93.000 per il suo trattamento, la produzione è costata la metà. La società ha dichiarato fallimento lo scorso anno.

Lo stabilimento di produzione di Dendreon nel New Jersey è stato raccolto da Novartis, che ha iniziato a usarlo per elaborare le cellule per i pazienti coinvolti nel suo studio sulla leucemia. Azam afferma che Novartis, che ha 400 persone che lavorano nella terapia genica e cellulare, sta già studiando la logistica di come una terapia cellulare personalizzata potrebbe essere offerta a livello globale. Abbiamo tracciato come faremmo il viaggio del paziente, il viaggio individuale della cellula, dice. È un nuovo modo di curare i pazienti, ma anche un nuovo modo di fare affari.

Un giorno potrebbe essere possibile produrre in serie cellule T standard o persino fare ingegneria genetica al capezzale di un paziente. Alcuni laboratori stanno lavorando con strumenti per pompare materiale genetico nelle cellule usando elettricità o pressione. Altri hanno dimostrato che possono generare cellule T in un piatto di laboratorio e usarle per curare i topi, aumentando la possibilità di fabbriche di cellule T. Per ora, tuttavia, tutti i trattamenti con cellule T ingegnerizzati nei test clinici utilizzano le cellule del paziente.

Quindi quanto costerà una dose di cellule immunitarie geneticamente modificate? Un analista di Citigroup ha stimato che il prezzo potrebbe superare i $ 500.000. Sarebbe più costoso di quasi tutti i farmaci antitumorali esistenti. Eppure potrebbe essere considerato economico se una flebo di 10 minuti potesse trattare efficacemente la leucemia senza causare danni permanenti al paziente. Gli attuali trattamenti chemioterapici durano un anno o più e possono indebolire il cuore e il corpo di una persona per tutta la vita. Le spese ospedaliere per i pazienti affetti da leucemia possono superare i 2 milioni di dollari.

Harr, CFO di Giunone, era ben noto a Wall Street per aver criticato l'alto costo dei farmaci antitumorali; ha avvertito che il governo potrebbe intervenire e fissare i prezzi se non fossero stati frenati. Quando gli ho chiesto dei trattamenti con cellule T, ha detto che era troppo presto per indovinare un prezzo. Dipende da quanto bene funzionano e quanto sono difficili da realizzare. Non esiste un modello per quanto costa, ha detto. Ma ricorda, possiamo pronunciare parole come 'cura'. E a questo punto, è una singola dose.

— Antonio Regalato

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