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La persistenza della memoria
Li-Huei Tsai aveva quattro anni quando ha visto per la prima volta gli orrori del morbo di Alzheimer. Viveva con sua nonna in una piccola città portuale a nord di Taipei. Una mattina tardi, stavano camminando verso casa, quando un fulmine crepitò nel cielo. Era spaventoso, ma quello che seguì fu molto peggio. Sua nonna, all'epoca sulla cinquantina, rimase disorientata. Non aveva idea di dove fossero, o di come tornare a casa; Tsai era troppo giovane per conoscere lei stessa la strada. Erano completamente persi. È stata un'esperienza davvero, davvero spaventosa, afferma Tsai, Picower Professor of Neuroscience del MIT presso il Dipartimento di Brain and Cognitive Sciences. Morì due o tre anni dopo.
Sono passati decenni, ma quell'esperienza guida ancora lo scienziato di 49 anni. Negli ultimi anni ha scoperto nuovi dettagli sugli effetti devastanti dell'Alzheimer sul cervello e ha dimostrato che è possibile per i topi recuperare ricordi che sembravano essere persi per sempre, una scoperta che un contemporaneo ha salutato come una svolta. Allo stesso tempo, ha guidato la ricerca sullo sviluppo anormale del cervello, sui disturbi neuropsichiatrici come la schizofrenia e su altre malattie del cervello. I suoi risultati sono stati pubblicati nelle migliori riviste come Nature, Cell e Neuron.
Ha un'enorme profondità di conoscenza ed esperienza in neuroscienze, apprendimento e memoria, afferma Leonard Guarente, professore di biologia alla Novartis, che ha collaborato con Tsai. Oltre a ciò, i colleghi citano la sua abilità nell'identificare le grandi e pressanti domande nelle neuroscienze, nonché nel coinvolgere giovani ricercatori di talento e gestire i loro progetti contemporaneamente. Nel dare la caccia a queste grandi domande, ha mostrato una notevole perseveranza, ma originariamente non aveva intenzione di combattere la malattia che ha lasciato sua nonna in piedi per strada, disorientata e impotente. Quella ricerca è iniziata con la scoperta di una misteriosa proteina all'inizio della sua carriera.
Il laboratorio di Tsai al quarto piano dell'edificio 46, che ospita il Picower Institute for Learning and Memory, è un luogo molto frequentato: lei supervisiona la ricerca di un mix diversificato di oltre 20 studenti laureati e postdoc. Durante una recente visita, scienziati in camice da laboratorio stavano afferrando piatti pieni di torta da una sala conferenze mentre Tsai si precipitava nel suo ufficio pieno di luce solare. Sulla sua libreria c'era una fila di bottiglie di champagne vuote, vestigia delle celebrazioni post-pubblicazione. Cerca di coltivare un'atmosfera familiare nel suo laboratorio, che si tratti di organizzare feste di compleanno o stappare champagne. Naturalmente, gestire tutti quei progetti di ricerca rende la vita frenetica (è così impegnata che a volte porta sua figlia di 11 anni alle conferenze in modo che possano trascorrere più tempo insieme). È nota per aver realizzato sulla strada per l'aeroporto di aver dimenticato il passaporto; quando si tratta di tali dettagli amministrativi, confessa con una risata, sono un disastro.
Tsai ha seguito un percorso di carriera tortuoso fino al suo scintillante ufficio d'angolo. Inizialmente ha studiato per diventare veterinaria, arrivando all'Università del Wisconsin-Madison da Taiwan nel 1984 per conseguire un master sul campo. Ma dopo aver assistito a una serie di conferenze tenute dal ricercatore sul cancro premio Nobel Howard Temin, si è trovata attratta dalla ricerca di base. Sono stata molto ispirata dal suo lavoro e mi sono resa conto che mi piaceva molto il lavoro di laboratorio, ricorda. Tsai ha abbandonato il suo sogno d'infanzia di diventare un veterinario e, seguendo l'esempio di Temin, ha spostato la sua attenzione sul cancro. Nel 1990 ha conseguito un dottorato di ricerca presso l'Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas.
L'anno successivo, come postdoc nel laboratorio dello specialista del cancro Ed Harlow presso il Massachusetts General Hospital Cancer Center, si è imbattuta in una strana proteina. Tsai era stato incaricato di identificare enzimi noti come chinasi ciclina-dipendenti, che in genere svolgono un ruolo nella divisione cellulare. Il suo compito era discernere la loro funzione analizzando e monitorando le cellule tumorali mentre si moltiplicavano nelle capsule di Petri. Ma una delle molecole, CDK5, non si comportava come le altre: non sembrava fare molto. Sono rimasta molto incuriosita da questa particolare chinasi, semplicemente perché non era del tutto facile lavorarci, ricorda. Era molto particolare.
La molecola non era rilevante per il suo incarico, perché non aveva alcun ruolo nella divisione cellulare, quindi sarebbe stato facile dimenticarsene e andare avanti. Ma non per Tsai. Non volevo arrendermi e dire: 'Oh, questa cosa, non importa', dice. Ho deciso di dargli un'ultima possibilità.
Poiché CDK5 era dormiente nelle cellule tumorali, Tsai ha cambiato il mezzo. Ha raccolto una varietà di campioni di tessuti e organi, controllando nuovamente per vedere se CDK5 potrebbe essere attivo. Nella maggior parte, non ha fatto nulla. Eppure era attivo nel cervello. Quella in realtà è stata la prima volta che ho guardato seriamente il cervello e ho iniziato a scoprire tutte queste cose affascinanti sul cervello, dice. I suoi giorni come ricercatrice sul cancro stavano volgendo al termine. CDK5 la stava conducendo a una nuova vocazione.
Mentre racconta la sua scoperta di CDK5, Tsai ride e dice che sono stata estremamente fortunata. Ma il torrente di documenti che seguì a questa scoperta aveva più a che fare con la pura determinazione.
Innanzitutto, ha scoperto che la proteina non agisce da sola. Per diventare attivo, CDK5 ha bisogno di legarsi a una proteina che ha chiamato p35, che è attiva solo nel cervello. Per scoprire a cosa servisse questa combinazione, Tsai, allora al dipartimento di patologia della Harvard Medical School, ha topi geneticamente modificati in modo che non potessero esprimere p35. Lei e i suoi colleghi hanno spento il gene che ha prodotto p35, arrestando anche l'attività di CDK5. In questi topi, dice, abbiamo trovato un difetto estremamente interessante nello sviluppo del cervello. Gli animali erano soggetti a convulsioni e in alcune parti del cervello i loro neuroni erano disposti in modo diverso da quelli dei topi sani. Senza p35 e l'attività associata di CDK5, il loro cervello non si è sviluppato correttamente.
Eppure ha presto scoperto che CDK5 non era puramente benevolo. Mentre il suo gruppo continuava a studiarlo, notarono una strana versione troncata di quel partner, p35. Questa molecola, soprannominata p25, continuava a comparire nei cervelli malati o danneggiati dei topi e nei campioni di tessuto di malati di Alzheimer deceduti. Abbiamo scoperto che questa particolare proteina era più associata a condizioni neurotossiche, dice.
Il p25 ha anche guidato l'attività di CDK5, quindi Tsai ha sviluppato un gruppo di topi che hanno sovraespresso la nuova molecola quando l'antibiotico doxiciclina è stato rimosso dalla loro dieta. Questo le ha permesso di aumentare l'attività di CDK5 invece di spegnerlo. E quando lo ha fatto, i topi hanno sviluppato effetti simili all'Alzheimer in poche settimane. L'apprendimento e la cognizione hanno sofferto, i neuroni sono morti in gran numero e le fibre di amiloide-beta aggrovigliate che si trovano tipicamente nel tessuto dei malati di Alzheimer deceduti sono apparse anche nel loro cervello. Sebbene Tsai avesse già dimostrato che CDK5 è fondamentale per il corretto sviluppo e funzionamento del cervello, l'esperimento ha dimostrato che troppa proteina può essere seriamente dannosa. Quando questo [p25] viene prodotto, dice, porta CDK5 al lato oscuro. Lo rende tossico per le cellule.
Dopo aver fatto luce sui meccanismi che guidano il progresso della malattia di Alzheimer, Tsai, che era arrivata al MIT nel 2006, voleva capire come combattere o addirittura invertire alcuni dei sintomi. Lei e il postdoc Andre Fischer, ora presso l'Istituto europeo di neuroscienze a Göttingen, in Germania, conoscevano prove da altri studi che l'esercizio fisico e l'arricchimento ambientale, come l'aggiunta di compagni e giocattoli, aumentano la funzione cerebrale nei topi. Così hanno deciso di testare cosa sarebbe successo se avessero provato questa tecnica con i loro topi affetti da Alzheimer.
In un esperimento, hanno addestrato i topi a trovare e ricordare una piattaforma sommersa in una pozza torbida. Quindi hanno indotto gli effetti simili all'Alzheimer. I topi nuotavano senza meta, incapaci di localizzare il punto. Ma quando i ricercatori hanno spostato i topi in un ambiente più stimolante e poi li hanno rimessi in piscina, i roditori hanno preso a calci direttamente la piattaforma. Quei ricordi apparentemente perduti erano tornati.
Perché questo ha funzionato era un mistero, ma Tsai pensava che l'arricchimento ambientale potesse aver influenzato i geni associati all'apprendimento e alla memoria. Sapeva anche di una serie di enzimi chiamati istone deacetilasi, o HDAC, che si credeva sopprimessero l'attività di alcuni geni legati alla cognizione. Sperando di imitare gli effetti dell'arricchimento ambientale, Tsai e Fischer hanno ripetuto l'esperimento di nuoto, questa volta iniettando nei topi farmaci chiamati inibitori dell'HDAC, che bloccavano questi enzimi. Hanno riferito in un articolo su Nature del 2007 che i farmaci hanno migliorato le prestazioni cognitive nei topi affetti da Alzheimer, consentendo loro di ricordare la posizione della piattaforma.
I risultati implicano che il ripristino di ricordi apparentemente perduti potrebbe essere possibile anche nelle persone. Anche in quei pazienti che sembrano perdere la memoria, non pensiamo che la memoria sia davvero cancellata, dice. Tsai sospetta che il massiccio decesso neuronale danneggi i circuiti del cervello, il cablaggio che collega diverse regioni. Piuttosto che promuovere la crescita dei neuroni, dice, il nuovo ambiente e gli inibitori dell'HDAC rafforzano le sinapsi e i dendriti, aumentando le connessioni tra le regioni. In altre parole, riparano i circuiti.
Sebbene stia ancora conducendo progetti sullo sviluppo del cervello, nonché sulla neuroscienza della schizofrenia e di altri disturbi, il suo lavoro in corso con gli inibitori dell'HDAC la rende particolarmente entusiasta, poiché indica un modo completamente nuovo per combattere l'Alzheimer. Quel documento del 2007 ha appena accennato alle possibilità. Ora abbiamo alcune osservazioni molto interessanti su un particolare HDAC che è responsabile di una regolazione negativa dell'apprendimento e della memoria, dice. Mirare a quell'enzima, spiega, potrebbe ricablare il circuito rotto e migliorare la cognizione nei malati di Alzheimer.
Siamo molto fiduciosi, dice. Potremmo avere qualcosa nei prossimi anni che potrebbe essere abbastanza sicuro e benefico da entrare negli esseri umani. La ricerca di base potrebbe rimanere il suo primo amore, aggiunge. Ma se il mio lavoro può fare qualcosa per la comunità o la società, sarei così felice.