La nuova cassetta degli attrezzi della medicina

Al secondo piano di un edificio in uno dei numerosi parchi commerciali di South San Francisco, una nuova azienda biotecnologica ha aperto un negozio. Le pareti sfoggiano una nuova mano di vernice bianca e i piani delle panche sono lucidi e spogli. I pavimenti piastrellati sono ancora lucidi e una nuova e costosa macchina per lo smistamento delle cellule siede, intatta, sulla banchina di carico al piano di sotto.

Il nuovo abitante dell'edificio, iZumi Bio, sta perseguendo una tecnologia nuova e piena di promesse quanto il laboratorio stesso, una tecnologia che si muove più velocemente di quanto l'azienda possa riempire il suo spazio vuoto. Riguarda le cellule staminali pluripotenti indotte (iPS): cellule adulte geneticamente riprogrammate per agire come cellule staminali embrionali, che possono trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo umano.

Questa storia faceva parte del nostro numero di luglio 2009

• Vedi il resto del problema
• sottoscrivi

Gli scienziati parlano della promessa medica delle cellule staminali da più di un decennio, anche prima che le cellule staminali embrionali umane venissero isolate con successo nel 1998. La maggior parte dell'attenzione pubblica si è concentrata sul loro potere rigenerativo: poiché le cellule staminali possono rinnovarsi e differenziarsi in tipi cellulari specializzati, potrebbero essere potenzialmente utilizzati per costruire organi sostitutivi, guarire le lesioni del midollo spinale o riparare il tessuto cerebrale danneggiato. Ma il mondo della ricerca ha perseguito anche un altro obiettivo, ancora più ampio: utilizzare le cellule di pazienti affetti da diverse malattie per ricavare cellule staminali pluripotenti, che possono dare origine non solo alle cellule specializzate di un determinato organo o tessuto, ma praticamente a qualsiasi cellula genere. Queste cellule potrebbero essere utilizzate per creare modelli di laboratorio della malattia. Ad esempio, una cellula di un paziente di Parkinson potrebbe essere trasformata in un neurone, che mostrerebbe i cambiamenti molecolari progressivi all'opera nella malattia neurodegenerativa. Questo tipo di strumento potrebbe catturare i dettagli della malattia umana con una precisione senza precedenti e potrebbe rivoluzionare il modo in cui i ricercatori cercano nuovi trattamenti.

Lo studio delle malattie umane in laboratorio è un compito estremamente impegnativo. È difficile ottenere tessuto cerebrale da un malato di Alzheimer vivente, ad esempio, e impossibile studiare come quel tessuto cambia con il progredire della malattia. I modelli animali possono offrire solo approssimazioni approssimative di una malattia umana, catturando nel migliore dei casi alcuni dei suoi sintomi o cause. Ma le celle iPS potrebbero fornire un quadro molto più completo. Poiché ogni linea cellulare proviene da un paziente umano, le cellule riflettono la complessa serie di fattori che hanno portato alla malattia del paziente: le mutazioni genetiche, gli effetti della storia ambientale. E poiché queste cellule possono essere stimolate a svilupparsi in una varietà di tipi di tessuto, gli scienziati possono osservare la malattia che si sviluppa in una capsula di Petri. Possono osservare, ad esempio, i sottili cambiamenti molecolari che avvengono nei neuroni di un paziente con Alzheimer molto prima che i segni rivelatori della malattia, come le placche amiloidi, possano essere visti nel cervello. È la differenza tra cercare di mettere insieme i dettagli di un incidente aereo dalle foto del relitto e guardare un video dell'incidente da ogni angolazione, con la possibilità di fermarsi, ingrandire e riavvolgere a piacimento.

Gli ultimi due anni sono stati a dir poco una rivoluzione, afferma John Dimos, uno scienziato senior di iZumi. Queste cellule non esistevano davvero due anni fa. Questa è tutta una tecnologia nuova di zecca e sta aprendo il potenziale per una scienza nuova di zecca. L'azienda prevede di sfruttare tale potenziale sviluppando una banca di cellule iPS da pazienti con varie malattie e utilizzando le cellule per esaminare i candidati allo sviluppo di farmaci.

Migliaia di altri laboratori stanno cogliendo al volo l'opportunità di utilizzare anche le cellule iPS, sia per creare nuovi modelli di malattia, per studiare lo sviluppo dei tessuti o anche per capire come costruire tessuti per il trapianto. I biologi affermano che il campo è carico di un tipo di energia che non si vedeva da poco dopo la scoperta della struttura del DNA. Questo è un fenomeno davvero raro nella comunità della ricerca biologica, afferma Sheng Ding, chimico presso lo Scripps Research Institute di La Jolla, in California. È una sensazione, davvero. Tutti, più o meno, stanno lavorando per utilizzare la tecnologia iPS-cell per il loro specifico interesse di ricerca.

Cellule staminali 2.0
Da decenni gli scienziati cercano modi per riprogrammare direttamente le cellule adulte. Quella caccia è stata spinta in avanti dal desiderio di sviluppare un'alternativa alle cellule staminali embrionali umane, che sono piene di problemi sia tecnici che etici. Le cellule sono solitamente derivate da embrioni di quattro o cinque giorni che altrimenti verrebbero scartati dalle cliniche di fecondazione in vitro (anche se a volte gli embrioni sono stati creati espressamente per scopi di ricerca). L'utilizzo di questa tecnica per creare una linea cellulare robusta è complicato e altamente inefficiente. Non solo gli embrioni stessi sono difficili da ottenere, ma le cellule sono delicate e difficili da coltivare.

Un'altra tecnica, la clonazione terapeutica umana, è ancora più controversa e tecnicamente e praticamente impegnativa. Gli scienziati trasferiscono il nucleo di una cellula adulta nel guscio scavato di una cellula uovo non fecondata, che può quindi svilupparsi in un embrione, producendo cellule staminali che sono cloni genetici delle cellule adulte. Ma la mancanza di uova umane per la ricerca si è rivelata un enorme ostacolo e gli scienziati devono ancora generare linee cellulari umane clonate.

Ma tre anni fa Shinya Yamanaka, dell'Università di Kyoto in Giappone, ha scoperto come riportare le cellule di topo adulto a uno stato simile all'embrione in un processo che non ha mai coinvolto un vero embrione. Ha scoperto che l'uso di un virus per fornire geni per solo quattro proteine ​​specifiche al nucleo di una cellula adulta potrebbe darle la capacità di differenziarsi in un'ampia varietà di tipi di cellule, proprio come le cellule staminali derivate dagli embrioni. Quelle proteine, che si trovano tipicamente negli embrioni in via di sviluppo, sembrano attivare e disattivare altri geni secondo uno schema caratteristico delle cellule embrionali piuttosto che di quelle adulte. Un anno dopo la scoperta di Yamanaka, il suo gruppo e altri due hanno riferito di poter indurre le cellule umane a fare la stessa cosa.

Come medico e venture capitalist che segue da vicino la ricerca sulle cellule staminali, Beth Seidenberg ha visto il potenziale quasi immediatamente. Seidenberg, partner di Kleiner Perkins Caufield e Byers, ha collaborato con un'altra società di venture capital, Highland Capital Partners, per fondare iZumi nel 2007, finanziando l'azienda con 20 milioni di dollari. Dopo 20 anni di ricerca farmaceutica, Seidenberg ha avuto molto tempo per pensare a cosa sta facendo bene l'industria e dove sta andando male. Dice, sono rimasta davvero incuriosita dall'idea di iniziare con un paziente che aveva una malattia e lavorare a ritroso, che è esattamente l'opposto di come perseguiamo nuove terapie per il trattamento della malattia oggi.

Per illustrare il ruolo che le cellule iPS potrebbero svolgere nella scoperta di farmaci, John Dimos indica la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia neurodegenerativa che ha studiato per anni. Circa il 2% di tutti i casi ha una causa genetica nota: una mutazione in un gene chiamato SOD1. Quasi tutto il lavoro sui modelli animali si è concentrato su questa forma rara della malattia, perché i ricercatori sanno come usare il gene per attivarla nei topi. Con la nuova tecnologia, tuttavia, gli scienziati possono utilizzare una biopsia cutanea per generare cellule staminali pluripotenti da qualsiasi paziente con SLA. La genetica e altri possibili fattori alla base della malattia vengono catturati nelle cellule, anche se nessuno sa esplicitamente quali siano questi fattori. Lo stesso vale per l'Alzheimer, il diabete, l'autismo, le malattie cardiache e una miriade di altre condizioni le cui origini complesse si sono rivelate difficili da identificare.

Come postdoc ad Harvard, Dimos ha costruito un modello cellulare di SLA, rendendo possibile per la prima volta studiare una malattia neurodegenerativa al di fuori di un animale. Lui e i suoi colleghi hanno raccolto cellule della pelle da una donna di 82 anni con SLA, le hanno riprogrammate in cellule iPS e hanno diretto le cellule a differenziarsi in motoneuroni che erano geneticamente identici alle cellule difettose del donatore. È stato il primo documento a dimostrare che è possibile utilizzare una cellula staminale per vedere la patologia della malattia in una capsula di Petri, afferma Douglas Melton, condirettore dell'Harvard Stem Cell Institute. Ciò significa che ora puoi studiare le malattie nelle capsule di Petri e non nelle persone. È enorme.

Poiché derivano da pazienti umani con anamnesi documentata, le cellule iPS sono accompagnate da una quantità di informazioni precedentemente inaccessibili. Puoi vedere dalla loro storia medica la progressione della malattia, come hanno risposto a diversi farmaci, esattamente quali sintomi hanno sperimentato e quando, dice Dimos. Alcuni farmaci possono essere più o meno efficaci a seconda del corredo genetico del paziente; alcune persone, ad esempio, rispondono bene al taxolo del farmaco per il cancro al seno, mentre altre potrebbero non avere alcuna risposta. Se gli scienziati sapessero che farmaci specifici hanno funzionato per determinate persone o, al contrario, hanno causato loro gravi effetti collaterali, potrebbero usare le loro cellule per cercare di capire perché e utilizzare tali informazioni per sviluppare terapie migliori.

Finora, gli scienziati dell'Harvard Stem Cell Institute e i loro colleghi hanno utilizzato la tecnologia delle cellule iPS per creare più di 20 linee di cellule staminali specifiche per la malattia progettate per aiutarli a studiare condizioni tra cui il Parkinson e il diabete di tipo 1. Mentre il campo è ancora nelle sue fasi iniziali, i ricercatori hanno iniziato a vedere prove che possono replicare alcuni aspetti della malattia umana in un piatto.

Il primo obiettivo di iZumi è stabilire una propria banca di cellule riprogrammate. Per iniziare, la banca sarà rifornita di cellule derivate da pazienti con varie malattie neurodegenerative – SLA, atrofia muscolare spinale e morbo di Parkinson – nonché un disturbo cardiovascolare noto come malattia della valvola aortica calcifica, che stanno studiando insieme ai collaboratori di il Gladstone Institute dell'Università della California, San Francisco. Creando complessi sistemi di cellule che incorporano i diversi tipi di cellule colpite in ciascuna malattia, come i motoneuroni e le cellule del muscolo scheletrico, possono osservare con precisione come si sviluppano la SLA e le altre condizioni.

L'azienda vuole sviluppare farmaci, concentrandosi sulle terapie per le malattie neurodegenerative. Lavorerà anche con altre aziende farmaceutiche per trovare cure per altre malattie. Riteniamo che avremo le nostre terapie proprietarie in sviluppo nel quinto anno, entro il 2012, afferma il CEO John Walker.

Una strada accidentata
Se gli scienziati delle cellule iPS hanno imparato qualcosa dalla saga della ricerca sulle cellule staminali embrionali, è che il potenziale non si traduce sempre in profitto o successo: nonostante la vasta promessa delle cellule staminali embrionali, costruire un modello di business attorno al loro uso terapeutico ha stata una sfida. Parte della colpa può essere attribuita al presidente George W. Bush. Nel 2001, citando obiezioni etiche al processo utilizzato per ottenere le cellule, che distrugge un embrione di pochi giorni, ha limitato il finanziamento federale della ricerca per la tecnologia a un piccolo numero di linee di cellule staminali già esistenti. La controversia, la mancanza di investimenti federali e alcune incertezze che circondano la scienza stessa hanno reso alcuni ricercatori riluttanti a studiare le cellule staminali embrionali e molti capitalisti di rischio erano riluttanti a sostenere gli sforzi per commercializzarle.

Barack Obama ha ordinato di rimuovere i limiti ai finanziamenti federali all'inizio della sua presidenza, ma le politiche del suo predecessore probabilmente hanno riportato il campo indietro di molti anni. E le cellule staminali embrionali sono così delicate e imprevedibili che sviluppare trattamenti basati su di esse è stato difficile anche a parte gli ostacoli al finanziamento. Solo quest'anno, più di un decennio dopo che le cellule staminali embrionali umane sono state isolate per la prima volta, saranno finalmente incluse negli studi clinici. La prima terapia, un trattamento per le lesioni acute del midollo spinale sviluppato dalla startup biotecnologica Geron, sarà avviata entro la fine dell'anno.

È una specie di scenario di 'buone notizie, cattive notizie', afferma Daniel Omstead, CEO di Hambrecht e Quist Capital Management. Ogni trimestre o anno, vedi nuovi sviluppi che ti rendono molto entusiasta del futuro ma più cauto riguardo a... essere in grado di fare soldi nel breve termine per investimenti in tecnologia che cureranno le malattie. Non è ancora sicuro se la tecnologia delle cellule iPS si dimostrerà il traguardo nel campo delle cellule staminali, e nemmeno i suoi colleghi capitalisti di rischio. Penso che molte aziende usciranno dall'area delle cellule staminali, ma non so che si concentreranno necessariamente sulle cellule iPS, afferma Amir Nashat di Polaris Venture Partners, che ha finanziato un'azienda in parte basata sulla tecnologia ( vedi tabella sopra ).

Le cellule staminali potrebbero essere più facili da commercializzare come strumenti per lo sviluppo di farmaci, un'area in cui la nuova tecnologia sembra particolarmente promettente. Ma le cellule iPS conservano ancora molte incognite: non sono studiate così bene come le cellule staminali embrionali e non esiste ancora uno standard con cui misurarle. Questo è uno dei motivi per cui nessuno è ancora disposto a sostenere che le cellule iPS renderanno obsolete le cellule staminali embrionali; infatti, l'incoerenza delle celle iPS è uno dei più grandi problemi di ricerca al momento. I ricercatori non capiscono bene il motivo, ma anche le cellule dello stesso lotto possono comportarsi in modo molto diverso. Alcuni sono facili da trasformare in altri tessuti; alcuni sono testardi. E il repertorio in rapida crescita di metodi per produrre cellule iPS si aggiunge alla variabilità.

Solo un anno fa, i ricercatori hanno dovuto utilizzare un virus per inserire le quattro proteine ​​necessarie per trasformare una cellula adulta in una cellula iPS. Il virus ha anche inserito piccoli frammenti di se stesso nel genoma della cellula, un'invasione che non solo impedisce l'uso terapeutico, ma rende gli studi di laboratorio molto meno affidabili. I metodi più recenti utilizzano proteine ​​o sostanze chimiche, mentre alcune tecniche utilizzano ancora i virus. Prima di poter utilizzare le cellule generate in tutti questi modi diversi, gli scienziati devono studiare e documentare le loro caratteristiche. Abbiamo appena terminato la caratterizzazione iniziale di un gruppo di 12 linee che abbiamo realizzato. E poi ne abbiamo fatti altri, afferma Jeanne Loring, direttrice del Centro di medicina rigenerativa di Scripps. Quindi stiamo soffrendo della stessa cosa che soffrono tutti gli altri. In altre parole: oh mio Dio, abbiamo più battute di quante ne sappiamo cosa fare.

Ma Melton di Harvard, per esempio, pensa che questi problemi siano solo temporanei. Tutto questo è risolvibile a breve termine, nel prossimo anno o giù di lì, dice. Dopodiché, il trucco sarà capire come spingere le cellule a differenziarsi nei modi desiderati. Ci sono più di 200 diversi tipi di cellule nel corpo, e sebbene le cellule iPS abbiano il potenziale trasformarsi in qualcuno di loro, in realtà convincerli a farlo è una storia diversa. Come si fa a dire a una cellula di diventare una cellula beta pancreatica? Come si fa a dire che diventi una cellula basale a quattro grani o un motoneurone? lui dice. Gli scienziati hanno già scoperto come produrre alcuni neuroni e cellule del sangue, solo per citarne alcuni. Ma non possono ancora produrre in modo efficiente tipi così importanti come le cellule beta pancreatiche, i produttori di insulina che vengono distrutti nel diabete. Eppure, dice Melton, ci stiamo avvicinando.

Sebbene sembri molto lontano, gli scienziati sostengono ancora la possibilità che un giorno la tecnologia delle cellule iPS possa essere utilizzata per il trattamento. Il valore a breve termine delle cellule iPS è nella modellazione della malattia, nell'identificazione del percorso e nello screening e nello sviluppo di farmaci, afferma George Daley, biologo delle cellule staminali presso l'Università di Harvard e il Children's Hospital di Boston. Ma non rinuncio alla speranza che genereremo cellule che avranno rilevanza terapeutica.

Per ora, però, iZumi e altre aziende si stanno concentrando fortemente su quello che pensano sarà l'uso più immediato delle cellule iPS: come strumenti per comprendere alcune delle nostre malattie più devastanti e trovare modi migliori per curarle. La nuova tecnologia, sperano, cambierà radicalmente l'approccio ripetitivo e basato su variazioni su un tema allo sviluppo di farmaci che ha ostacolato il progresso farmaceutico negli ultimi anni. Le scoperte che rende possibili potrebbero un giorno trasformare la medicina in qualcosa che stiamo appena iniziando a immaginare.

Lauren Gravitz è una scrittrice freelance con sede a Los Angeles, CA.

nascondere