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La morte del paziente non rallenterà la ricerca sulle cellule immunitarie standard per curare il cancro
L'approccio potrebbe curare i pazienti in disperato bisogno più velocemente a un prezzo inferiore, ma rimangono dubbi sulla sicurezza. 8 settembre 2017
Immagine per gentile concessione di Cellectis
Una terapia rivoluzionaria che utilizza cellule immunitarie geneticamente modificate per trattare un tipo spesso fatale di cancro del sangue infantile ha superato un importante traguardo ad agosto, quando la Food and Drug Administration statunitense l'ha approvata. Il trattamento altamente personalizzato, chiamato terapia CAR-T, utilizza le cellule immunitarie di un paziente e richiede circa tre settimane per la produzione, due fattori che contribuiscono al suo prezzo di $ 475.000.
Terapie simili sono in cantiere, ma il costo e il tempo necessari per preparare ogni dose potrebbero mettere questi trattamenti salvavita fuori dalla portata dei pazienti che ne hanno un disperato bisogno. Per affrontare questi problemi, i laboratori accademici e commerciali stanno già lavorando a un approccio più nuovo, che utilizzi le cellule immunitarie di un donatore sano anziché del paziente. L'idea è che questi trattamenti potrebbero essere prodotti in blocco ed essere prontamente disponibili ogni volta che un paziente ne ha bisogno. E un campione di donatore potrebbe ipoteticamente fare una dozzina, o addirittura centinaia, di dosi.
È un concetto molto interessante, afferma Bruce Levine, professore di terapia genica del cancro presso la Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania che ha contribuito a sviluppare le cellule CAR-T. Chiaramente, ci sono pazienti bisognosi dai quali non possiamo generare cellule adeguate.
Soprannominate cellule immunitarie standard, queste terapie hanno problemi propri. La FDA questa settimana ha interrotto due studi clinici su una terapia standard sviluppata dall'azienda biotecnologica francese Cellectis dopo la morte di un paziente di 78 anni. La società sta ancora indagando sulla morte e il CEO André Choulika afferma di non essere scoraggiato dalla battuta d'arresto. Ma la tragedia sottolinea che queste terapie non sono ancora pronte per la prima serata, nonostante i loro potenziali benefici rispetto alle terapie CAR-T personalizzate.
Le terapie CAR-T personalizzate, come quella commercializzata da Novartis che è stata approvata dalla FDA, sono realizzate utilizzando le cellule T del paziente, un tipo di cellula immunitaria. Le cellule T del paziente vengono rimosse e geneticamente modificate per contenere un nuovo gene che codifica per una proteina, nota come recettore dell'antigene chimerico o CAR. Questa proteina dice alle cellule T di un paziente di cercare e uccidere le cellule tumorali che hanno un marcatore specifico sulla loro superficie. Le cellule modificate vengono quindi reinfuse nel paziente (vedi 10 Breakthrough Technologies 2016: Immune Engineering).
La terapia si basa sul fatto che il paziente abbia già abbastanza cellule immunitarie con cui lavorare, ma non è così per tutti i malati di cancro. Il trattamento precedente con la chemioterapia può esaurire queste cellule. Le cellule di alcuni pazienti potrebbero non essere abbastanza sane per la procedura e anche i bambini non hanno ancora abbastanza cellule immunitarie nel loro corpo.
Anche quando gli scienziati sono in grado di estrarre abbastanza cellule dai pazienti, il processo di produzione non funziona sempre. Il tempo di attesa di settimane significa anche che i pazienti con tumori in rapida progressione possono morire prima di poter essere curati. In due degli studi clinici di Novartis per il suo farmaco approvato Kymriah, sono stati arruolati un totale di 123 pazienti, ma 10 pazienti sono morti prima di ricevere la terapia, secondo i dati presentati dall'azienda in una riunione della FDA di luglio. Per altri nove pazienti, gli scienziati non sono stati in grado di produrre la terapia.
Isaac Ciechanover, CEO e presidente di Atara Biotherapeutics, che sta sviluppando terapie immunitarie standard per il cancro, afferma che avere cellule a portata di mano è un vantaggio per i pazienti molto malati. Non sai che tipo di paziente varcherà la porta, dice. Essere in grado di avere un'ampia gamma di cellule a disposizione dei pazienti entro pochi giorni dal bisogno è essenziale.
Una cellula T umana dal sistema immunitario di un donatore sano.
Cellectis pensa di poter trattare questi pazienti con i suoi linfociti T standard o universali. Il suo processo di produzione è simile alle tradizionali terapie CAR-T, tranne per il fatto che l'azienda utilizza cellule donatrici e aggiunge un ulteriore passaggio quando le cellule vengono modificate all'esterno del corpo. L'azienda utilizza un metodo di modifica genetica chiamato TALENs per eliminare il recettore che le cellule T normalmente utilizzano per rilevare le molecole invasive.
Choulika dice che questo è necessario perché non puoi semplicemente iniettare le cellule di qualcuno in un'altra persona. Le cellule immunitarie donate possono riconoscere le cellule del corpo come estranee e attaccarle. Normalmente una cellula T dovrebbe fare un'indagine all'interno del corpo per qualsiasi intrusione dall'esterno, dice. Rimuovendo quel recettore delle cellule T, si spera che le cellule del donatore non lanceranno un assalto alle cellule del ricevente, che è stata una delle principali preoccupazioni delle terapie standard.
Questo non è stato il caso del paziente morto nello studio Cellectis, ma ha sviluppato altri gravi effetti collaterali precedentemente osservati negli studi CAR-T. L'unico altro paziente finora trattato con la terapia, una donna di 58 anni, ha manifestato effetti collaterali simili ma meno gravi.
È una tragedia che questo paziente sia morto, ma in realtà è un'indicazione che la terapia potrebbe funzionare, dice Levine. Se così non fosse non ci sarebbe questa reazione.
La FDA ha sospeso i processi e Choulika afferma di non essere ancora sicuro di quando potranno riprendere, ma afferma che la società sta indagando sulla causa della morte del paziente. Una possibile spiegazione è che i linfociti T di pazienti sani possono essere più potenti di quelli di pazienti malati, dice.
Un comitato di monitoraggio della sicurezza ha raccomandato di ridurre la dose, che era già inferiore alla quantità somministrata nelle prove CAR-T personalizzate. Capire la giusta dose di cellule standard per i pazienti sarà un grosso ostacolo per i ricercatori che sviluppano queste terapie.
Nel frattempo, altri gruppi stanno lavorando su diversi approcci standard. Novartis ha mostrato interesse per le terapie standard e Kite Pharma, recentemente acquisita da Gilead per 11,9 miliardi di dollari, sta portando avanti l'idea.
Fate Therapeutics, con sede a San Diego, ha collaborato con Michel Sadelain al Memorial Sloan Kettering Cancer Center per sviluppare cellule CAR-T standard derivate da cellule staminali pluripotenti indotte, cellule derivate dal sangue o dalla pelle che vengono riprogrammate in uno stato simile all'embrione . Queste cellule staminali hanno la capacità di trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula specializzata nel corpo, comprese le cellule immunitarie. Scott Wolchko, CEO di Fate Therapeutics, afferma che l'idea è quella di far crescere cellule T sane da una singola linea di cellule staminali, che potrebbero quindi essere clonate ed espanse quando necessario.
Tuttavia, le cellule immunitarie derivate dalle cellule staminali potrebbero essere diversi anni dagli studi clinici. Le cellule staminali pluripotenti indotte possono causare tumori e nelle persone sono stati condotti solo test limitati di queste terapie. La FDA non ha ancora approvato una terapia a base di cellule staminali.
Ancora un altro approccio che sta entrando presto in studi clinici utilizza un diverso tipo di cellula immunitaria, nota come cellule natural killer. Katy Rezvani, professoressa di trapianto di cellule staminali e terapia cellulare presso l'MD Anderson Cancer Center, sta estraendo queste cellule dal sangue del cordone ombelicale del donatore e le sta ingegnerizzando per agire come cellule CAR-T per combattere il cancro. Dice che questo metodo potrebbe essere molto meno costoso delle terapie CAR-T personalizzate.
Prevedo che saremo in grado di realizzare più prodotti da un'unità e potremmo congelarli in modo da poterli avere pronti per i pazienti, afferma Rezvani.
Ma fino a quando queste nuove terapie non saranno testate su più pazienti, gli scienziati non sanno ancora se funzioneranno così come le terapie CAR-T personalizzate.