La medicina diventa personale

All'inizio del 1999, Karen Cassidy, un'igienista dentale ed ex ufficiale di atletica del liceo, ha visto annunci pubblicitari che pubblicizzavano il nuovo vaccino LYMErix per prevenire la malattia di Lyme, un'infezione batterica trasmessa alle persone dal morso succhiasangue della zecca di cervo. I cervi sono proprio alla mia porta sul retro, dice Cassidy, che sperava che il vaccino le avrebbe permesso di rastrellare il cortile della sua casa nella periferia di Filadelfia senza paura. Ma poco dopo aver completato due di tre inoculazioni nel maggio 1999, Cassidy ha iniziato a provare dolore bruciante alla schiena, intorpidimento alle braccia e dolori e gonfiore a una caviglia. Il solo pensiero di attraversare il cortile mi faceva male, dice Cassidy.

Nel dicembre successivo, il dolore era così intenso che stava prendendo in considerazione un intervento chirurgico ricostruttivo alla caviglia e si era unita a oltre 100 altri in un'azione legale collettiva accusando lo sviluppatore di LYMErix, il gigante farmaceutico SmithKline Beecham, tra le altre cose, ignorando gli avvertimenti che un geneticamente classe identificabile di destinatari - fino al 30 percento dei pazienti - può sviluppare un disturbo autoimmune incurabile chiamato artrite di Lyme resistente al trattamento dal vaccino.

Questa storia faceva parte del nostro numero di gennaio 2001

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Mentre la diagnosi di Cassidy è controversa, il suo caso legale è un indicatore innegabile di quanto drammaticamente la medicina venga trasformata da una nuova scienza nota come farmacogenomica.

Ora che il Progetto Genoma Umano è in gran parte completato, accademici e aziende stanno spostando la loro enfasi sullo studio di come i geni variano tra le persone. Il Progetto Genoma Umano prevede la decodifica della sequenza di un set completo di geni umani, una specie di Everyman genetico. Ma quel modello non descriverà tutti, dal momento che il DNA varia leggermente da persona a persona. E quelle minuscole variazioni nel DNA, ritengono gli scienziati, possono determinare quali pazienti trarranno maggior beneficio da particolari farmaci, nonché quali sottogruppi potrebbero esserne danneggiati.

Questa è l'idea della farmacogenomica e sta prendendo d'assalto l'industria farmaceutica. Il termine, coniato solo quattro anni fa, ora racchiude le aspirazioni di un gran numero di aziende biotecnologiche e laboratori accademici intraprendenti. Questa è un'era di transizione nella medicina: dal tempo di una taglia unica per tutti i farmaci creati e commercializzati per tutti i pazienti, all'epoca emergente delle medicine personalizzate, in cui i farmaci sono orientati alla specifica composizione genetica di gruppi o individui. Questa transizione sta causando crescenti dolori ad alcune aziende. Ma il guadagno finale, a un decennio o più di distanza, dovrebbe essere enormemente vantaggioso per i pazienti, consentendo ai medici di pensare a fermare i tumori prima che comincino e gli attacchi di cuore prima che si verifichino.

Questa non è una moda passeggera, afferma Gualberto Ruano, CEO di Genaissance Pharmaceuticals a New Haven, Connecticut, un giocatore nella transizione. È una grande ondata di marea che cambia l'intero modello di assistenza sanitaria. E Alan Roses, che guida la ricerca genetica presso il colosso farmaceutico Glaxo Wellcome nel Research Triangle Park, NC, concorda con tutto il cuore che la farmacogenomica è una tecnologia dirompente, non una tecnologia che sostiene ciò che le organizzazioni sono abituate a fare. Farà parte degli affari di tutti, ed è quello che la maggior parte delle persone non sembra capire.

Il differenziale del DNA

Cosa ci porterà la rivoluzione della farmacogenomica in medicina completamente realizzata? Nel prossimo decennio dovranno essere affrontate numerose questioni riguardanti l'assicurazione sanitaria e altre fastidiose questioni etiche, politiche e sociali ( vedere la barra laterale di Yourgenome.com ). Ma alla fine la conoscenza delle variazioni rilevanti nel tuo genoma, magari tramite una lettura nello studio del tuo medico usando un biochip, fornirà previsioni sui tuoi potenziali problemi di salute prima che si verifichino. Per cominciare, ci saranno indicazioni sul fatto che un particolare farmaco possa avere effetti collaterali tossici per te, in base al tuo DNA. Poi ci saranno prescrizioni che specificano quale delle tante opzioni farmaceutiche e di assistenza sanitaria sarà ottimale per te. Infine, i medici saranno armati di farmaci geneticamente mirati, consigli per il cambiamento del comportamento e altri elementi di ciò che Nicholas Dracopoli, direttore esecutivo del Pharmacogenomics and Human Genetics Group di Bristol-Myers Squibb, chiama pacchetti di gestione della malattia. Ciò consentirà ai medici di intervenire con largo anticipo sui sintomi, in modo che i tumori non si formino, le arterie non si ostruiscano, le ossa non diventino fragili e le cellule cerebrali invecchiate non muoiano.

Prima di raggiungere questo profitto, devono essere superate diverse sfide tecnologiche chiave ( vedere la barra laterale Breakthroughs Ahead nella pagina successiva ). Il primo è identificare il maggior numero possibile di piccole variazioni genetiche tra gli individui. Queste variazioni, note come polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), sono semplici sostituzioni chimiche di una lettera dell'alfabeto del DNA con un'altra nei geni di una persona; sebbene minuscole, queste sostituzioni possono fare un'enorme differenza nel modo in cui una persona risponde a un determinato farmaco. Tuttavia, non tutti gli SNP hanno in realtà un grande significato medico e separare l'importante da quello non importante è un'altra sfida tecnologica cruciale.

Eludere gli effetti collaterali

Ancor prima che questi problemi tecnologici siano definitivamente risolti, i primi passi verso la medicina personalizzata sono già stati compiuti. In effetti, sono probabili due ondate di innovazione prima che l'intera gamma di pacchetti di gestione delle malattie sia in atto. La prima ondata include test genetici per prevedere quali pazienti subiranno reazioni avverse, gli effetti collaterali a volte fatali causati dai farmaci.

La sicurezza prima

La rivoluzione della farmacogenomica ha la possibilità di cambiare questo quadro. Entro cinque anni, i test genetici che identificano gli individui a rischio di una reazione avversa saranno molto probabilmente una parte più routinaria del modo in cui vengono sviluppati nuovi farmaci; dopodiché, tali test potrebbero essere effettivamente commercializzati insieme a nuovi farmaci.

In testa ci sono aziende come Glaxo Wellcome che presto si fonderanno con SmithKline Beecham. Glaxo ha segnalato il suo impegno nell'area assumendo il pioniere della farmacogenomica Roses nel 1997 per guidare i suoi sforzi di ricerca genetica. In qualità di direttore del Center for Human Genetics presso la Duke University, Roses ha contribuito a rintracciare il gene che causa la sclerosi laterale amiotrofica (morbo di Lou Gehrig) e ha guidato il team che ha identificato l'apolipoproteina E (apoE), un importante fattore genetico nel morbo di Alzheimer. .

Roses ha creato un'ampia rete di programmi basati su centri medici per accelerare la ricerca dei geni della malattia. Uno dei primi successi è stata la creazione di una mappa degli SNP presenti nel gene apoE; questo sviluppo ha aperto un'intera nuova frontiera nella ricerca di trattamenti geneticamente mirati per l'Alzheimer, che si è dimostrato notoriamente difficile da trattare.

Mentre lo sviluppo di un farmaco per l'Alzheimer più efficace potrebbe richiedere un decennio, Roses prevede di presentare nei prossimi due-cinque anni per l'approvazione della FDA un test farmacogenetico per la sicurezza del farmaco anti-HIV Ziagen di Glaxo. Circa il 5% dei malati di AIDS ha una predisposizione a sviluppare reazioni di ipersensibilità pericolose e potenzialmente fatali a questo farmaco, un tasso riscontrato anche con altri farmaci per l'AIDS. Se la FDA approva il test, allora il giusto 5% della popolazione saprà di non prendere Ziagen.

Quel test, dice Roses, sarà la prova di principio che la rivoluzione genetica è sia un business intelligente che un bene per le persone. Sostiene che avrà un effetto rivoluzionario sull'industria farmaceutica, cambiando drasticamente il modo in cui opera l'industria. Sarà inevitabile. Non puoi negare i test di sicurezza basati sull'evidenza alle persone che assumono un farmaco.

Molti dei colleghi di Roses temono che la farmacogenomica possa frammentare i loro mercati in modi che potrebbero essere letali per i profitti aziendali. Roses la pensa diversamente, sostenendo che il nuovo test di Ziagen porterà molte più persone al farmaco di Glaxo. Armato di test farmacogenetici per la sicurezza, dice, i prodotti di Glaxo avranno... un enorme vantaggio competitivo... Pagheresti di più per una pillola mille volte più sicura? E una volta che il primo test per Ziagen dimostrerà il suo mercato, le tessere del domino inizieranno a cadere, dice. I consumatori lo vorranno. Siamo un'industria regolamentata. Lo chiederanno i regolatori.

Per raccogliere le informazioni necessarie per svelare il puzzle, i governi e le aziende intraprendenti hanno iniziato a setacciare le informazioni epidemiologiche e di salute pubblica raccolte nel corso degli anni. Ad esempio, la startup Framingham Genomic Medicine a Framingham, Mass., è stata recentemente costituita per trarre vantaggio da più di 50 anni e migliaia di dati di soggetti raccolti dagli studi iniziati come il famoso Framingham Heart Study, in cui il fumo era prima collegato alle malattie cardiache ed è stata sviluppata la nozione di fattori di rischio. Stiamo cercando l'interazione gene-ambiente, afferma Fred Ledley, direttore scientifico di Framingham Genomic Medicine. Una buona informazione genetica deve essere collegata a buoni dati clinici.

Il caso di Karen Cassidy è un buon esempio di quanto possano essere complicate le interazioni tra i nostri geni, il nostro ambiente e i farmaci che assumiamo. La sua malattia era causata da una puntura di zecca, dal vaccino LYMErix, da qualche problema di fondo nel suo sistema immunitario o da una combinazione di tutti e tre? Oggi tocca agli avvocati risolvere tutto. Ma prima o poi potrebbero essere possibili risposte scientifiche chiare, non solo per risolvere i misteri della salute come quello di Cassidy, ma per prevenirli del tutto.

Quando queste risposte saranno disponibili, faranno molto di più che prevenire le reazioni avverse. Consentiranno di praticare la medicina in un modo completamente nuovo. A Genaissance, lo staff scientifico di Ruano sta studiando pazienti che assumono uno dei tanti farmaci per abbassare il colesterolo attualmente sul mercato, come Lipitor, un popolare farmaco da prescrizione che incassa quasi 4 miliardi di dollari l'anno nelle vendite. I dati clinici che mostrano chi scende il colesterolo e chi no, e chi ha una reazione negativa a un farmaco, è correlato con campioni di DNA raccolti dai pazienti e decodificati nella banca di sequenziatori. Il risultato sperato: marcatori genetici che consentono l'abbinamento ottimale tra paziente e farmaco.

Armati dei dati, un piccolo esercito di sviluppatori di software Genaissance è impegnato a scrivere il codice per quello che Ruano spera sarà il sistema operativo per la nuova era dell'assistenza sanitaria personalizzata, un futuro in cui un medico vede una lettura del colesterolo alto, piuttosto che scrivere un prescrizione esclusivamente sulla base della sua esperienza accumulata, controllerà il tuo DNA rispetto a un database di geni online per trovare il farmaco giusto da prescrivere.

Ma non è questo un grande cambiamento nel ruolo del medico? Sì, dice Herbert Chase, vice preside della Yale Medical School per l'istruzione, e il motivo è l'esplosione di informazioni mediche. In futuro, dice Chase, è probabile che sapremo da una goccia di sangue che un paziente ha 14 dei 19 geni per l'ipertensione e che abbiamo 172 farmaci che interagiranno con questo. Solo un computer sarà in grado di organizzare queste informazioni. Il tuo medico diventerà un intermediario, suggerisce Chase, mediando tra te, i vari sistemi genomici e informatici che saranno la spina dorsale del sistema sanitario e le cure farmaceutiche che il computer prescrive.

Quando arriveranno tali sistemi, l'attuale nozione dominante che una taglia unica sarà probabilmente un lontano ricordo, avendo lasciato il posto a una strategia sfumata e personalizzata in cui l'assistenza sanitaria è focalizzata sulla ricerca del farmaco giusto per segmenti più piccoli e geneticamente differenziati di la popolazione, anche i singoli individui. Per l'industria farmaceutica sarà un grande cambiamento. È una mentalità diversa, dice Ruano dei Genaissance. Devi sviluppare farmaci su una base intelligente per un mercato mirato e creare un portafoglio di farmaci che si aggiungano a un successone. Ci saranno molti più prodotti e le dinamiche dello sviluppo dei farmaci, della presentazione per l'approvazione e della commercializzazione dovranno cambiare. Per tutti coloro che soffrono di malattie - e prima o poi tutti noi - i cambiamenti potrebbero essere ancora più grandi e fruttuosi.

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