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La lotteria del cancro
Trovare mutazioni rivelatrici nei tumori e prendere di mira quei tumori con farmaci accuratamente selezionati è il fronte più recente nella guerra al cancro. Ora i ricercatori devono solo capire perché non funziona per tutti. 12 dicembre 2016
Nei suoi 30 anni di battaglia contro il cancro al seno, Carmen Teixidor pensava di aver sperimentato tutte le cure che i medici potevano scagliare contro la malattia. Aveva sopportato più attacchi di radiazioni e più cicli di terapia ormonale. Ha provato la chemioterapia una volta, circa 25 anni fa, ma ha ridotto così tanto la qualità della sua vita che da allora ha cercato di evitarla. Ha anche subito diversi interventi chirurgici e ha sviluppato una paura del momento in cui è uscita dall'anestesia e ha preso coscienza, quasi inevitabilmente per sentire cattive notizie. Fu così che apprese per la prima volta, nell'estate del 1985, che dopo che i medici avevano scoperto un grosso tumore al seno sinistro si erano sentiti in dovere di eseguire una mastectomia.
Terrore assoluto, ricorda, fissando il pavimento del suo appartamento di New York. Non c'è mai un buon momento per una diagnosi di cancro, ma per Teixidor è arrivato proprio mentre la sua carriera di artista aveva iniziato a decollare: due delle sue sculture a grandezza naturale erano state acquistate per i terreni della Rockefeller University, e lei aveva recentemente ha completato un murale all'Harlem Hospital. Una donna snella ora sulla settantina, capelli brizzolati raccolti in una giovane coda di cavallo, ha affrontato una ricorrenza dopo l'altra, sottoponendosi agli strumenti medici dal bisturi fino, più recentemente e forse più improbabile, alla molecola.
Questa storia faceva parte del nostro numero di gennaio 2017
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La Teixidor si è appena accorta quando, nell'autunno del 2013, i suoi medici del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York hanno analizzato un piccolo frammento del suo tumore e sequenziato il DNA nelle sue cellule tumorali. Lo hanno fatto, come sta facendo un numero crescente di centri oncologici accademici, per cercare mutazioni rivelatrici che potrebbero guidare la crescita maligna. Alcune di queste mutazioni sono i bersagli di una nuova generazione di farmaci appositamente progettati.
Come si è scoperto, il tumore di Teixidor possedeva davvero diverse mutazioni clinicamente interessanti. Ma c'era un problema: nessun farmaco esistente era mirato in particolare al suo. Nell'autunno del 2013 non era particolarmente preoccupante, perché il suo cancro, nonostante le molte recidive, sembrava essere sotto controllo. E poi tutto è cambiato.
David Hyman è un oncologo presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Due anni fa, dice, c'è stata una brutta ricorrenza. Poteva sentire i tumori che spuntavano dalla parte posteriore del cranio. Un altro tumore ha messo radici nella sua mascella. C'erano tumori al collo e le scansioni hanno rivelato di più nelle ossa e nel bacino. Era una nuova, e inquietante, fase della malattia che l'ha oscurata per così tanto tempo. Ma quando il suo oncologo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York le ha consigliato un ciclo di chemioterapia, la Teixidor ha rifiutato. Ero molto depressa all'idea di dover scegliere tra niente e chemioterapia, ammette.
Tuttavia, poiché il cancro di Teixidor era cambiato, anche la scienza era cambiata. Una delle mutazioni nei suoi tumori ora corrispondeva al bersaglio di un farmaco sperimentale in fase di test a Sloan Kettering e altrove. Anche se infuriava un dibattito accademico sul valore della medicina di precisione nel cancro (una recente critica scientifica l'ha descritta come l'illusione dell'oncologia di precisione), Teixidor si è iscritta alla sperimentazione clinica e ha iniziato ad assumere il farmaco alla fine dell'estate del 2015. In poche settimane , poteva sentire i suoi tumori regredire e le scansioni di imaging successivamente hanno confermato che lo avevano.
Anche se risultati notevoli come i suoi sono stati, le domande sull'oncologia di precisione irritano i medici, gli scienziati, le compagnie di assicurazione sanitaria e gli oltre 1,6 milioni di americani che riceveranno una diagnosi di cancro quest'anno. Quanti pazienti potrebbero trarre beneficio dal sequenziamento del DNA dei loro tumori? Chi avrà accesso a questo approccio medico, che è eccezionalmente costoso? Quanto è disposta a pagare la società per il piccolo sottoinsieme di pazienti che potrebbero farlo
beneficio?
TROVARE OBIETTIVI
Sin dal Progetto Genoma Umano, gli scienziati hanno sognato di utilizzare informazioni molecolari precise e personali per guidare la diagnosi e il trattamento delle malattie umane. La visione è semplice: conoscere la sequenza del DNA di persone con particolari malattie dovrebbe rivelare le mutazioni che producono quelle malattie e offrire bersagli allettanti per farmaci progettati per attaccarli. Sfortunatamente, la complessità biologica supera ancora di gran lunga la conoscenza medica. Sebbene i ricercatori sperassero che un numero limitato di mutazioni comuni spiegherebbe un'ampia fascia di malattie umane - malattie cardiache, ipertensione, diabete, schizofrenia - che in gran parte non sono riuscite a tenersi.
Poiché il cancro di Teixidor era cambiato, anche la scienza era cambiata.
Tuttavia, il trattamento del cancro è un punto luminoso in questa storia deludente. I tumori in genere mostrano aberrazioni genetiche che offrono potenziali bersagli per i farmaci. Molto prima che si parlasse ampiamente di oncologia di precisione, la terapia mirata era diventata un attore importante nelle cliniche oncologiche. Nel 1998, la Food and Drug Administration ha approvato un farmaco per un sottogruppo di pazienti con cancro al seno le cui cellule tumorali mostravano una versione particolarmente iperattiva di una molecola di superficie nota come recettore HER-2. Herceptin è stato il primo trattamento mirato contro il cancro, ed è stato affiancato da altri due farmaci di successo, Gleevec (che ha preso di mira una mutazione in una forma di leucemia) nel 2001 e Zelboraf (che ha preso di mira una mutazione nel melanoma) nel 2011.
Il successo di questi farmaci ha dato origine alla speranza che con il sequenziamento del DNA che diventa relativamente economico e accessibile, il genoma di qualsiasi tumore possa essere estratto per trovare indizi su come attaccare direttamente le sue specifiche mutazioni. Questa, in poche parole, è l'idea che anima l'oncologia di precisione: i medici potrebbero eseguire la biopsia di un tumore, analizzarne la sequenza del DNA e identificare le mutazioni, alcune delle quali renderebbero il cancro vulnerabile ai farmaci molecolari già approvati. Laddove un tempo i medici lottavano per curare il cancro al seno o il cancro della pelle, la mutazione, non il tessuto di origine, sarebbe diventata la caratteristica fondamentale della malattia.
Suona quasi irresistibile. Ma i ricercatori che speravano di scoprire che ogni cancro ha un tallone d'Achille genetico hanno scoperto che la biologia delle mutazioni del cancro è molto più complicata. In effetti, uno dei medici di Carmen Teixidor è stato in prima linea nel dimostrare quanto sia complicato.
PORTA CESTINO
Nell'aprile 2012, i medici di 15 importanti centri oncologici negli Stati Uniti e in Europa hanno iniziato ad arruolare pazienti in uno dei primi grandi studi clinici per testare una premessa di base della medicina di precisione nel cancro. Lo studio si è basato sulle conoscenze sviluppate nel decennio precedente che mostrano che la metà di tutti i pazienti con melanoma, il cancro mortale della pelle, possedeva una particolare alterazione genetica in un gene chiamato BRAF . Questa mutazione ha reso le cellule di melanoma vulnerabili a Zelboraf. Il farmaco non era una cura e non era nemmeno efficace in tutti i pazienti, ma in alcuni pazienti ha temporaneamente fermato la diffusione di questo cancro altamente maligno. David Hyman, uno dei medici di Teixidor allo Sloan Kettering, ha guidato un team internazionale di ricercatori che hanno cercato la stessa mutazione in tumori diversi dal melanoma. Volevano creare un paniere di pazienti - individui che possedevano la mutazione, indipendentemente dal tipo di cancro - e poi trattarli con il farmaco.
Hyman di Sloan Kettering indica un tumore visto su una risonanza magnetica.
I risultati di tale studio, pubblicati nel Giornale di medicina del New England nell'agosto 2015, ha incoraggiato e messo in guardia la comunità oncologica. Hyman ei suoi colleghi hanno identificato i pazienti con la mutazione BRAF che avevano cancro ai polmoni, cancro al colon, cancro alla tiroide e altre forme della malattia. In alcuni casi, il farmaco ha funzionato; in altri casi, in qualche modo sorprendentemente, non è stato così. Nelle persone con cancro del polmone non a piccole cellule, ad esempio, oltre il 40% ha riscontrato che il farmaco ha rallentato la progressione della malattia. Ma nei pazienti con cancro al colon che possedevano la mutazione identica, il farmaco non ha avuto alcun effetto.
Un vetrino contenente tessuto canceroso colorato da una biopsia.
Il messaggio misto ha turbato oncologi come Michael Kolodziej, direttore nazionale della strategia di assistenza gestita per Flatiron Health, una società di analisi dei dati che sta cercando di vagliare i messaggi dalle cartelle cliniche elettroniche. Realisticamente, per molti pazienti, questo non sarà di loro aiuto, dice. Per altri, potrebbe essere la cosa più importante che potresti fare. E non riesco a distinguere l'uno dall'altro in questo momento.
Dilemmi come questo abbondano. La maggior parte delle mutazioni riscontrate nei tumori sono estremamente rare e il significato medico di molte di esse è oscuro. Alcune mutazioni sono curabili; altri no, o almeno non ancora. Inoltre, i trattamenti non hanno avuto un successo uniforme. Un sottogruppo di pazienti risponde, ma le risposte sono in genere di breve durata; molte persone non rispondono affatto.
I ricercatori stanno ora cercando di scoprire perché. Più o meno nello stesso periodo in cui Hyman e i suoi colleghi hanno pubblicato i loro risultati nell'estate del 2015, il National Cancer Institute ha lanciato un ampio e ambizioso studio per testare rigorosamente l'idea di abbinare una specifica mutazione, in qualsiasi tipo di cancro, con un'appropriata terapia mirata . Lo studio in corso coinvolge 24 diversi sottoprotocolli, ciascuno dei quali esamina i cambiamenti molecolari in un percorso specifico preso di mira dai farmaci. Coinvolge più di 3.000 pazienti. NCI fa in modo che i loro tumori vengano sequenziati e quando i ricercatori identificano una corrispondenza, circa il 22% delle volte, a partire da ottobre, invia il farmaco appropriato direttamente al centro oncologico che cura il paziente.
Penso che lo scopriremo. Ma non è una schiacciata.
Barbara Conley, dell'NCI, ritiene che parte dello scetticismo sull'oncologia di precisione sia giustificato. Penso che alla fine lo scopriremo, dice. Ma non è una schiacciata. Hyman non è d'accordo. Ma sottolinea che man mano che vengono sequenziati più tumori e vengono sviluppati e testati farmaci più mirati, l'oncologia di precisione sta rapidamente migliorando. Un paziente nel posto giusto al momento giusto potrebbe scoprire che una mutazione che non è terapeuticamente rilevante un giorno è curabile il giorno successivo. E con un tocco sulla sua tastiera, Hyman ora può trovare qualsiasi paziente nel sistema di Sloan Kettering che possiede una particolare mutazione.
VINCITORE DELLA LOTTERIA
Nella primavera del 2013, Carmen Teixidor ha avuto una biopsia del tumore, ma quando i ricercatori di Sloan Kettering hanno cercato siti comuni di mutazioni del cancro (noti come punti caldi), il test di sequenziamento non ha funzionato. Hanno ripetuto il test nell'ottobre successivo e questa volta i risultati hanno mostrato che il DNA del tumore di Teixidor aveva diverse mutazioni, inclusa una in un gene chiamato AKT1. Sfortunatamente, all'epoca non esisteva un trattamento per questo: la mutazione non era, nel gergo della medicina di precisione, attuabile. Come altri pazienti dello Sloan Kettering, tuttavia, ha inserito i dati del suo DNA tumorale in un database accessibile al ricercatore capo di qualsiasi studio clinico presso l'ospedale che prevedeva di testare un farmaco contro una qualsiasi delle sue mutazioni.
La mutazione AKT è stata identificata per la prima volta come causa di cancro nel 2006 e diverse aziende farmaceutiche hanno sviluppato inibitori dell'AKT. Gli studi iniziali sulla popolazione generale dei malati di cancro non hanno avuto successo, afferma Hyman, ma l'abbinamento del farmaco ai pazienti con la mutazione vulnerabile potrebbe migliorare le probabilità di una risposta. Una delle aziende che lavoravano sugli inibitori dell'AKT era AstraZeneca e l'azienda ha fornito un farmaco sperimentale chiamato AZD5363 per uno studio clinico a Sloan Kettering e altrove. Quando Hyman ha intrapreso il processo AKT mirato nel 2014, il nome di Carmen Teixidor è apparso sullo schermo del suo computer. Con l'avanzata del campo, l'abbiamo raggiunta, dice Hyman.
Un tecnico di laboratorio restituisce i campioni di DNA in un congelatore a bassa temperatura a Sloan Kettering.
Nel settembre del 2015, Teixidor ha iniziato a prendere pillole che miravano alla mutazione AKT presente nel suo cancro in rapida diffusione. All'inizio, ha avuto effetti collaterali debilitanti, quindi i suoi medici hanno aggiustato la dose. Dopodiché, la sua risposta è stata così rapida che gli effetti sono stati letteralmente palpabili. Abbiamo avuto risultati positivi quasi immediatamente, dice. Dopo diverse settimane di trattamento, ricorda, non sentiva più i suoi tumori: erano scomparsi. Hyman aggiunge: È abbastanza tipico di ciò che vediamo quando una terapia mirata funziona. Funziona molto rapidamente.
Appena due mesi dopo, i ricercatori hanno presentato i risultati preliminari dello studio AKT a una riunione dell'Associazione americana per la ricerca sul cancro. Il messaggio dell'analisi intermedia, secondo Hyman: La maggior parte dei pazienti ha avuto un certo grado di regressione del tumore in questa terapia. La risposta di Teixidor, ha aggiunto, è stata particolarmente duratura e i suoi medici stanno ora studiando la sequenza del DNA delle sue cellule tumorali per trovare indizi sul motivo per cui il suo cancro è stato particolarmente sensibile al trattamento.
In una recente visita al gruppo di Hyman allo Sloan Kettering, Teixidor ha posto una domanda che pochi pazienti avevano sollevato sul farmaco sperimentale. Ho chiesto degli effetti collaterali a lungo termine, ha detto. La risposta: nessuno lo sa davvero.
NE E 'VALSA LA PENA?
Teixidor ha avuto la fortuna di essere curato in un importante centro accademico. Non tutti i centri oncologici sono in grado di trarre vantaggio dagli ultimi progressi nella genomica dei tumori, un'iniquità recentemente riconosciuta dai funzionari del progetto Cancer Moonshot del presidente Obama. La stragrande maggioranza degli americani non ha facile accesso ai test oncologici di precisione, hanno osservato in un rapporto pubblicato a settembre, poiché gli studi clinici oncologici sono offerti principalmente nei grandi centri oncologici accademici e non nei centri oncologici della comunità dove la maggior parte dei pazienti oncologici riceve le cure.
Un robot prepara campioni in un laboratorio di Sloan Kettering.
In effetti, il sequenziamento dei tumori rimane una pratica relativamente rara. Harold Varmus, un ex direttore del NIH e ora professore al Weill Cornell Medical College, afferma che una delle grandi opportunità perse nella genomica del cancro è il numero di pazienti che lo fanno. Medicare non copre questo tipo di sequenziamento del DNA e nemmeno la maggior parte degli assicuratori sanitari. Il costo non è insignificante: il sequenziamento del tumore può variare da $ 600 a $ 1.000 per biopsia, a seconda di chi lo sta facendo. Ma Varmus sottolinea che è già più economico di alcune funzionalità standard della cura del cancro, come i test di imaging multipli. Questi malati di cancro finiscono per avere dozzine di scansioni di immagini: scansioni TC, scansioni PET, risonanza magnetica, dice. Ciascuno di questi test costa in genere da $ 500 a $ 5.000.
I database di Sloan Kettering indicano che le informazioni sul tumore sono prontamente disponibili.
Tuttavia, il costo del sequenziamento è solo una parte del motivo per cui la medicina di precisione contro il cancro è costosa. Le terapie mirate possono facilmente costare $ 10.000 al mese. Le compagnie di assicurazione non sempre li coprono, data l'incertezza su quanti pazienti potrebbero trarne beneficio.
Vinay Prasad, oncologo dell'Oregon Health and Science University di Portland, ha recentemente calcolato che solo l'1,5% dei pazienti con tumori solidi ricorrenti e non curabili potrebbe beneficiare di terapie mirate, il che per molti estenderebbe la propria sopravvivenza solo di pochi mesi . Nonostante il clamore che circonda i rari casi in cui i pazienti rispondono in modo drammatico, ha scritto su Nature, la maggior parte delle persone malate di cancro non beneficia della strategia di precisione. Un altro oncologo, Howard West dello Swedish Cancer Institute di Seattle, si interroga sul modo in cui i ricercatori celebrano i pochi successi senza discutere il denominatore di tutti i pazienti trattati per raggiungere quei successi. Aggiunge: Sì, ci sono alcuni vincitori. Ma è proprio come una lotteria. Vale la pena spendere milioni di dollari in test per trovare i quattro pazienti che altrimenti non avresti trovato?
Queste critiche confondono ricercatori come Razelle Kurzrock, del Moores Cancer Center dell'Università della California, San Diego. Kurzrock e i suoi colleghi hanno recentemente analizzato i risultati di centinaia di studi clinici e sostengono che quando i farmaci mirati sono stati opportunamente abbinati a specifiche mutazioni tumorali, i pazienti hanno mostrato tassi di risposta significativamente aumentati e sopravvivenza libera da progressione, una misura del tempo prima che un cancro ricominciasse a diffondersi . Chiaramente, dice, c'è una grande maggioranza di tipi di cancro che rispondono.
La sua ricerca, prima presso l'MD Anderson Cancer Center di Houston e ora presso l'UCSD, suggerisce che i pazienti stanno già beneficiando del sequenziamento di nuova generazione e dei farmaci abbinati. Puoi ottenere risposte fenomenali, dice, aggiungendo che i tassi di risposta sono aumentati ancora di più quando i medici usano combinazioni di terapie mirate.
La speranza è che una volta che saranno disponibili più dati, un numero crescente di malati di cancro sarà aiutato. Hyman cita un'alterazione genetica che compare in circa l'1% dei pazienti con cancro ai polmoni. Lo scorso marzo, la FDA ha approvato un farmaco che ha notevolmente allungato la vita di questi pazienti, secondo Hyman. Non cercare quella mutazione nei 225.000 americani con diagnosi di cancro ai polmoni ogni anno, dice, equivarrebbe a razionare l'assistenza sanitaria.
I medici di Teixidor stanno studiando attentamente la sequenza del DNA in cerca di indizi.
Non possiamo allontanarci da questo, dice. Anche se non colpisce il 100 percento dei pazienti, anche se colpisce l'1 percento o il 5 percento o il 10 percento, è abbastanza.
Qualunque siano le percentuali, Carmen Teixidor è stata grata. In un recente mercoledì pomeriggio, si è seduta al suo computer, sfogliando file digitali pieni della sua arte. Un'attuale serie di lavori, ha spiegato, inizia con fotografie della sua stessa pelle strettamente focalizzate, di un pollice quadrato; poi cambia le immagini iniziali - rughe e tutto - rispecchiandole e manipolandole digitalmente per creare tessuti straordinari e fantastiche forme tridimensionali come vasi e fiori.
Durante quella conversazione, ha osservato che vivere con il cancro per così tanto tempo era stata una forma di liberazione. Cos'è la vita, ha chiesto, se non riesci a sentirne il limite? Lo scorso novembre, tuttavia, i medici le hanno detto che il suo cancro aveva ricominciato a crescere, rendendo il suo futuro un po' più incerto. In questo momento, dice con una risata mesta, preferirei non sentirlo.
Teixidor continua la sua lotta contro il cancro.
Stephen S. Hall, uno scrittore scientifico con sede a New York, insegna comunicazione scientifica e giornalismo alla New York University.