La Fontana della Salute

Per quasi due decenni, Richard Weindruch, professore di medicina all'Università del Wisconsin-Madison, ha nutrito metà di una colonia di 78 scimmie rhesus con una dieta adeguata dal punto di vista nutrizionale ma fortemente limitata nelle calorie: il 30 percento in meno di calorie rispetto a quelle alimentato al gruppo di controllo. Gli scienziati sanno da quasi 70 anni che tale restrizione calorica estende la durata della vita dei roditori e Weindruch è determinato a scoprire se può prolungare anche la durata della vita di uno dei parenti più stretti dell'uomo.

È troppo presto per sapere con certezza la risposta. Le scimmie nel laboratorio di Weindruch stanno solo ora invecchiando. E con l'80% di loro ancora in vita, ci sono troppo pochi decessi per indicare se gli animali sottoposti a dieta ristretta vivranno più a lungo, afferma Weindruch. Ma una cosa è già chiara: le scimmie a dieta ristretta sono più sane. Circa il doppio delle scimmie nel gruppo di controllo è morto per malattie legate all'età e, forse la cosa più drammatica, nessuno degli animali sottoposti a dieta ristretta ha sviluppato il diabete, una delle principali cause di morte nelle scimmie rhesus.

Questa storia faceva parte del nostro numero di marzo 2006

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Questi risultati incoraggianti, anche se preliminari, rallegreranno sicuramente quei pochi che hanno adottato diete ipocaloriche severe nella speranza di vivere più a lungo. Ma il loro vero significato è l'ulteriore prova che forniscono che la restrizione calorica influenza gli eventi molecolari e genetici che governano l'invecchiamento e le malattie dell'invecchiamento. Infatti, mentre la restrizione calorica rimane impraticabile per tutti tranne che per i dietisti più determinati, sta fornendo una finestra inestimabile sulla biologia molecolare e cellulare della resistenza alle malattie e del processo di invecchiamento.

Fino a una decina di anni fa, la maggior parte dei biologi riteneva che il processo di invecchiamento non fosse solo immensamente complesso, ma anche inevitabile. Le persone invecchiano, pensavano, più o meno come fa una vecchia macchina: alla fine, tutto va a rotoli. Poi, all'inizio degli anni '90, Cynthia Kenyon, una giovane biologa molecolare dell'Università della California, a San Francisco, scoprì che la mutazione di un singolo gene, chiamato daf-2 , nei vermi raddoppiava la durata della loro vita. Prima della scoperta, dice Kenyon, tutti pensavano che l'invecchiamento fosse appena accaduto. Per controllare l'invecchiamento, dovevi aggiustare tutto, quindi era impossibile. La ricerca di Kenyon ha suggerito un'alternativa convincente: che una rete genetica relativamente semplice controllasse il tasso di invecchiamento.

La corsa per trovare la fonte genetica della giovinezza era iniziata. Nel giro di pochi anni, Leonard Guarente, un biologo del MIT, scoprì che nel lievito un altro gene produceva un simile drammatico aumento della durata della vita. Poco dopo, Guarente e i suoi collaboratori del MIT fecero un'altra scoperta sorprendente: il gene antiinvecchiamento del lievito, chiamato signore2 , richiede per la sua attività una molecola comune che è coinvolta in numerose reazioni metaboliche. Guarente, sembrava, avesse trovato una possibile connessione tra un gene antietà e la dieta. Il gene, pensava Guarente, potrebbe essere responsabile dei benefici per la salute della restrizione calorica; e in effetti, il laboratorio ha presto confermato che la restrizione calorica nel lievito aveva effetti di allungamento della vita solo quando signore2 era presente.

Dalla scoperta di questi e altri geni antietà negli organismi inferiori, la ricerca scientifica di geni che vivono più a lungo nelle persone ha, non sorprendentemente, raccolto molta pubblicità. Spesso perso nell'eccitazione per la prospettiva di compleanni a tre cifre, tuttavia, è un'implicazione molto più realistica e immediata della ricerca. Mentre l'apprendimento di come estendere la durata della vita degli esseri umani potrebbe richiedere molti decenni, se possibile, i ricercatori stanno già utilizzando le conoscenze acquisite dagli studi sull'invecchiamento e gli effetti della restrizione calorica per cercare nuovi farmaci per curare le numerose malattie legate all'invecchiamento .

L'incidenza di molte malattie, comprese le malattie cardiovascolari, l'Alzheimer e il cancro, aumenta in modo quasi esponenziale con l'età. E mentre ancora non sappiamo esattamente perché, noi fare sappiate che la restrizione calorica, almeno negli animali da esperimento, ritarda l'insorgenza di un'ampia gamma di queste malattie legate all'età. È qualcosa che le persone sono sorprese di sentire, perché pone davvero la domanda, come è possibile? Ci deve essere qualche componente metabolico comune. Ma nessuno sa davvero come tutte quelle malattie possano essere legate insieme, dice Guarente. Tuttavia, alcuni biologi sperano che un farmaco che mima gli effetti molecolari della restrizione calorica possa anche ritardare l'insorgenza di alcune o tutte queste malattie.

Almeno una società, Sirtris, una startup piccola ma fortemente finanziata a Cambridge, MA, crede di essere vicina a trovare tali farmaci. L'azienda, che vanta un impressionante gruppo di importanti biologi molecolari e genetisti nel suo consiglio scientifico, è stata co-fondata da David Sinclair, un ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Guarente e ora professore associato presso la Harvard Medical School. Sirtris ha messo a punto centinaia di molecole che attivano l'enzima SIRT1, che è prodotto dall'omologo di mammifero di signore2 . (Sette diversi SIRT i geni sono stati trovati negli esseri umani; questi e i loro omologhi in altre specie sono noti collettivamente come sirtuine.) Se l'azienda è sulla strada giusta - e Sirtris afferma che i potenziali farmaci candidati per il trattamento del diabete e delle malattie neurodegenerative dovrebbero iniziare i test umani preliminari nei prossimi anni - le molecole potrebbe imitare gli effetti genetici della restrizione calorica, offrendo i suoi apparenti benefici per la salute senza i suoi inconvenienti.

È noto che la restrizione calorica migliora notevolmente la capacità naturale del corpo di combattere le malattie, afferma Sinclair. Le domande vitali, dice, sono cosa controlla quel processo e se possiamo sviluppare farmaci per bersagliarlo. Non presumiamo di sapere tutto al riguardo, ma crediamo fermamente che le sirtuine siano una componente importante in quello che potrebbe essere un sistema normativo principale per la salute umana.

Lievito Vecchio
L'identificazione degli effetti di allungamento della vita di signore2 nei lieviti non è stato un caso: Lenny Guarente aveva cercato le cause dell'invecchiamento dei lieviti per quasi un decennio quando lui e i suoi studenti laureati al MIT si sono concentrati metodicamente sul gene nel 1999. È stata una scoperta importante, ma il suo vero significato è diventato più evidente nel prossimo anno e mezzo.

Primo, Guarente e i suoi studenti trovarono il signore2 gene nei vermi rotondi. Poiché lievito e vermi si sono evoluti miliardi di anni fa, la presenza dello stesso gene in entrambi gli organismi ha suggerito che potrebbe essere condiviso da altri animali, compresi gli esseri umani. Poi è arrivata la bomba. L'espressione di signore2 gene richiedeva la presenza di un'altra molecola, chiamata NAD; come ogni biologo sapeva, il NAD è coinvolto in numerose reazioni metaboliche in molti organismi. Questa scoperta che signore2 era NAD dipendente significava per noi che signore2 potrebbe collegare l'invecchiamento al metabolismo e quindi alla dieta, dice Guarente. Una volta che vedi questa attività, un bambino potrebbe sottolineare, Forse questo si collegherebbe alla restrizione calorica.

Forse non la maggior parte dei bambini, ma altri biologi molecolari hanno certamente visto la connessione, e i laboratori di tutto il mondo hanno presto cominciato a decifrare gli effetti di signore2 . Gli scienziati sapevano che la restrizione calorica potrebbe avere un impatto sulla malattia. E ora c'era la prova di un forte legame tra signore2 e restrizione calorica. Se li metti insieme, dice Guarente, puoi formulare un'ipotesi che signore2 i geni influenzeranno le malattie dell'invecchiamento.

In mezzo a questa raffica di ricerche, tuttavia, è stato pubblicato un articolo del 2003 sulla rivista Natura di Sinclair e dei suoi collaboratori che ha davvero catturato l'attenzione di chi sperava di trasformare la scienza delle sirtuine in droghe. Sinclair ha identificato una classe di sostanze chimiche comuni, chiamate polifenoli, che attivano le sirtuine. I risultati hanno suggerito che potrebbe essere possibile sviluppare farmaci a piccole molecole che potrebbero interagire con le sirtuine e attivare i loro apparenti effetti benefici.

Sei mesi dopo il Natura carta, Sinclair ha co-fondato Sirtris con Christoph Westphal, allora partner di Polaris Venture Partners, una società di venture capital con sede a Waltham, MA. [Divulgazione: il partner generale di Polaris Robert Metcalfe è attivo Revisione della tecnologia consiglio di amministrazione.] Meno di due anni dopo, la startup ha 45 milioni di dollari in finanziamenti di rischio e una serie di farmaci candidati che attivano SIRT1 e altre sirtuine nei mammiferi. Entro pochi anni, afferma Westphal, ora CEO di Sirtris, l'azienda spera di iniziare a testare la sicurezza degli attivatori di sirtuine negli esseri umani. Miriamo a imitare la restrizione calorica con piccole molecole, afferma Westphal. La grande occasione per noi è stata trovare quelle piccole molecole.

Nel frattempo, i membri del laboratorio di Harvard di Sinclair sono impegnati a condurre esperimenti su migliaia di topi per dimostrare i benefici delle sirtuine nel trattamento delle malattie e dell'invecchiamento. I topi sono accatastati in file infinite di piccole gabbie pulite stipate in una serie di stanze chiuse a chiave. Alcuni dei topi, in parte calvi e con le articolazioni rigide, sono stati geneticamente modificati per invecchiare prematuramente. Altre gabbie contengono animali geneticamente destinati a contrarre il cancro del colon o della prostata, mentre altri topi svilupperanno disturbi neurologici di un tipo associato al morbo di Alzheimer. I ricercatori hanno incrociato questi topi con animali geneticamente modificati per sovraesprimere uno dei geni delle sirtuine, quindi monitorare il comportamento della prole, indipendentemente dal fatto che le sirtuine combattano le malattie o prevengano l'invecchiamento precoce. Nel loro insieme, è uno sforzo enorme per comprendere il ruolo delle sirtuine nei mammiferi, con migliaia di topi che forniscono diversi pezzi del puzzle.

Dato che gli esperimenti sui topi hanno solo un anno e i topi in genere vivono per circa tre anni, i risultati sono ancora preliminari. Non ci sono ancora prove conclusive, per prima cosa, che l'attivazione o la sovraespressione delle sirtuine aumenti la durata della vita dei topi. Ma Sinclair afferma che gli studi completati finora mostrano tutti che le malattie nei topi sono state migliorate.

Consultare
Elixir Pharmaceuticals e Sirtris hanno molto in comune. Entrambe le aziende sono state fondate per scoprire farmaci per le malattie legate all'età, utilizzando una tecnologia di base costruita attorno ai geni antietà. Entrambi presentano elenchi di ricercatori antietà stellari, con Elixir che conta Guarente e Kenyon tra i suoi fondatori. A poche miglia di distanza, Elixir si trova ai margini del campus del MIT, mentre Sirtris è vicino all'Università di Harvard.

Ma nonostante le loro somiglianze, le due società sembrano avere prospettive radicalmente diverse. In Elixir, fondata nel 1999, non ci sono prove del tipo di spavalderia giovanile che caratterizza Sirtris. Sulla lavagna nel suo piccolo ufficio, Peter DiStefano, direttore scientifico di Elixir, traccia pazientemente e meticolosamente alcuni dei percorsi metabolici che l'azienda sta studiando. Alcuni coinvolgono direttamente SIRT1 ; alcuni no. Le frecce si sovrappongono in una maglia complicata; alcune frecce si allontanano semplicemente, indicando un territorio sconosciuto. Il punto di DiStefano è chiaro: questi meccanismi molecolari sono immensamente complicati e ancora non completamente compresi.

È difficile dire quando arriveremo a un candidato allo sviluppo di farmaci [basato sulle sirtuine]. È un po' presto, dice. Indica un piccolo cartello sopra la sua porta, posizionato in modo che sia l'ultima cosa che vedi quando esci dall'ufficio. Si legge, L'animale ha sempre ragione. La sfida, dice DiStefano, è tradurre la conoscenza dei meccanismi a livello cellulare in una comprensione degli effetti sull'intero organismo. Devi guardare l'intero animale. Puoi fare molti esperimenti basati sulle cellule e vedere molti effetti nelle cellule, e questi sono punti di partenza assolutamente importanti, ma devi davvero incollare tutto insieme e capire cosa succede a livello dell'organismo.

In effetti, molte domande sulle sirtuine rimangono senza risposta. I percorsi genetici e molecolari coinvolti nell'invecchiamento sono complessi e i loro dettagli rimangono molto controversi. Se le sirtuine siano centrali per loro è ancora, infatti, controverso: altri laboratori stanno studiando diversi candidati genetici per un ruolo così importante nel processo di invecchiamento. È ancora un campo molto giovane e soffre di mancanza di consenso, afferma Stephen Helfand, professore di biologia alla Brown Medical School e scopritore di un gene dell'invecchiamento chiamato indy (perché non sono ancora morto) nei moscerini della frutta. Le persone non sono d'accordo su molte cose.

Anche i forti credenti nelle sirtuine sottolineano che gli scienziati stanno appena iniziando a capire la biologia dei geni e il loro ruolo metabolico. In particolare, è incerto se le sirtuine agiscano nei mammiferi allo stesso modo degli organismi inferiori. Gli esperimenti in cui l'aggiunta di copie extra di SIRT1 per i topi non è riuscito a prolungare la durata della vita degli animali sono particolarmente preoccupanti per alcuni. I laboratori che studiano i topi stanno anche lottando per dimostrare che gli effetti benefici della restrizione calorica richiedono l'attività delle sirtuine, cosa che Guarente ha mostrato per il lievito e Helfand per i moscerini della frutta, ma che non è stata dimostrata nei mammiferi.

Fattore di rischio
In Elixir e Sirtris si parla poco di rallentare il processo di invecchiamento. Piuttosto, entrambe le società sono intensamente concentrate sulla scoperta e sullo sviluppo di farmaci per varie malattie legate all'età, come il diabete di tipo 2. Westphal di Sirtris lo dice senza mezzi termini: non sono mai stato interessato a un'azienda che avrebbe cercato di prolungare la vita. Ero interessato a un'azienda che avrebbe utilizzato i geni coinvolti nelle malattie dell'invecchiamento e alla ricerca di un percorso approvato dalla FDA per ottenere l'approvazione di quei farmaci per disturbi importanti come il diabete e i disturbi neurologici.

Tuttavia, la ricerca antietà e gli sforzi di scoperta di farmaci come quelli di Sirtris ed Elixir sono strettamente collegati e condividono una premessa comune; si pensa che alcuni geni principali regolino sia la capacità del corpo di combattere le malattie associate all'invecchiamento e l'allungamento della durata della vita. Sebbene sia un'ipotesi ancora controversa, Sinclair e Guarente ritengono che in tempi di avversità o di stress – quando il cibo scarseggia, per esempio – le sirtuine in qualche modo svolgano le difese naturali di un organismo. Sostengono che, tra l'altro, attivato SIRT1 innesca cambiamenti nelle cellule che mobilitano i meccanismi di riparazione e aumentano la produzione di energia. Forse sono questi meccanismi di difesa naturale potenziati che spiegano perché gli animali che seguono una dieta ipocalorica vivono più a lungo e sono più sani.

L'idea che le cause genetiche e molecolari dell'invecchiamento e di molte malattie siano collegate potrebbe fornire un nuovo e potente modo di pensare alla medicina, suggerisce Toren Finkel, un cardiologo presso il National Heart, Lung, and Blood Institute di Bethesda, MD. Cammina lungo i corridoi di qualsiasi ospedale, dice, e non puoi fare a meno di notare che molti dei pazienti sono anziani. In qualità di cardiologi, ci rivolgiamo a ciò che consideriamo cause di malattie, fattori di rischio chiaramente coinvolti come l'ipertensione. Sebbene tale approccio sia efficace, afferma, ha ampiamente ignorato il fattore più ovvio in molte malattie: l'età.

È ovvio... Diventiamo più malati quando invecchiamo, dice Finkel. Dice che non è sicuro se quell'osservazione sia così ovvia da essere stupida, o così ovvia da essere profonda. Ma in ogni caso, dice, una nuova ricerca che spiega gli eventi genetici e molecolari alla base del processo di invecchiamento sta, per la prima volta, aumentando la possibilità di trattare un'ampia gamma di malattie intervenendo in quel processo. Nessuno aveva davvero pensato di controllare l'invecchiamento come un modo pratico per controllare queste malattie, dice Finkel. Ma potrebbe essere un modo potente di trattare i pazienti.

La nostra comprensione del motivo per cui le persone invecchiano è ancora primitiva, ma i ricercatori affermano che lo sforzo di scoperta di farmaci può andare avanti a prescindere. Non capiamo un accidente dell'invecchiamento, ammette Helfand. Ma aggiunge subito che i benefici per la salute della restrizione calorica sono ben documentati in molti organismi. E questo, dice, è molto eccitante dal punto di vista della scoperta di farmaci.

L'obiettivo è chiaro: la scoperta di farmaci che ritarderanno l'insorgenza di molte delle nostre malattie più devastanti, il tipo di malattie che spesso trasformano gli anni d'oro in anni di malattie croniche. Tutti associano la restrizione calorica alla longevità e alla durata della vita, ma gli effetti sulle malattie sono molto più immediati e importanti, afferma Guarente. Se solo capissimo come funziona [la restrizione calorica], tale conoscenza ci guiderebbe nello sviluppo dei farmaci. Avremmo un farmaco che avrebbe un impatto favorevole su molte delle malattie comuni.

David Rotman è editore di Revisione della tecnologia .

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