La drammatica storia di questa ragazza mostra che la medicina iper-personalizzata è possibile e costosa

foto di Mila, Julia e Azlan di 2 anni fa Per gentile concessione della Fondazione Miracolo di Mila

Timothy Yu, ospedale pediatrico di Boston

Quando a Mila Makovec, di sei anni, è stato diagnosticato un devastante disturbo neurologico chiamato malattia di Batten, la ragazza felice e attiva aveva già perso la capacità di vedere, di dire la maggior parte delle parole e di camminare senza aiuto. Non c'era alcun trattamento noto per la sua condizione fatale.

Poi, in una drammatica dimostrazione del potere della medicina personalizzata, i medici di Boston hanno creato un trattamento solo per lei. In soli otto mesi, hanno trovato la causa genetica della malattia di Mila, hanno progettato un farmaco per superare l'errore e hanno iniziato a somministrarlo a Mila tramite un'iniezione nella sua colonna vertebrale, in quello che si ritiene essere il primo trattamento personalizzato nel suo genere.

Venti mesi dopo che Mila ha iniziato a ricevere il farmaco, sua madre, Julia Vitarello, e il medico che l'ha aiutata, Timothy Yu del Boston Children's Hospital, affermano che il trattamento personalizzato ha avuto in parte successo. Ha ridotto le convulsioni di Mila e può mangiare cibi frullati da sola piuttosto che usare sempre il suo sondino.

E Mila ha avuto momenti in cui ride e sembra di nuovo com'era, soprattutto dopo aver preso una dose di milasen, la droga unica che porta il suo nome.

Il trattamento di Mila, descritto oggi nel New England Journal of Medicine, mostra come dozzine di persone di diversi laboratori e aziende hanno unito le forze per creare il farmaco. Ora la domanda è se altre persone potranno beneficiare di medicinali iper-personalizzati simili, la cui produzione potrebbe costare diversi milioni di dollari ciascuno.

Non è chiaro chi pagherà per tali trattamenti individualizzati, dal momento che non sono coperti da assicurazione e nemmeno le compagnie farmaceutiche ci stanno investendo.

Ci sono decine di migliaia di Milas in tutto il mondo e Tim [Yu] ha mostrato un percorso che le persone possono seguire per sviluppare terapie per questi pazienti, afferma Art Krieg, direttore scientifico di Checkmate Pharmaceuticals, con sede a Cambridge, nel Massachusetts. Noi come società dobbiamo decidere quanto vale sviluppare una terapia per una malattia mortale. Abbiamo la tecnologia in mano. Si tratta solo di pagarlo.

Già, dice Yu, più di altri 100 genitori hanno chiesto il suo aiuto per curare i loro bambini malati, ma non sarà in grado di aiutarli tutti. Sta esplorando un progetto pilota per curare fino a 12 pazienti in più per i quali questo tipo di approccio farmacologico personalizzato potrebbe funzionare. Altrove negli Stati Uniti, altre famiglie stanno lavorando da sole per ottenere medicinali simili.

La FDA è anche alle prese con come gestire tali prove N-of-1, così chiamate perché equivalgono a un esperimento che coinvolge una sola persona. In un editoriale pubblicato oggi, gli alti funzionari dell'agenzia Janet Woodcock e Peter Marks affermano che la FDA sta sviluppando criteri che i medici devono seguire, incluso come determinare se i trattamenti stanno funzionando.

Per fare milasen, Yu ha sequenziato il genoma di Mila, ha trovato i difetti genetici in un gene chiamato CLN7 che causano la sua forma di malattia di Batten, e quindi ha assunto produttori per produrre forniture di un farmaco chiamato oligonucleotide antisenso per correggere l'errore. I farmaci antisenso, che vengono iniettati, sono brevi tratti di acidi nucleici progettati per silenziare o correggere i messaggi cellulari erranti.

La maggior parte dei farmaci impiega un decennio o più per raggiungere il mercato e lo sviluppo costa centinaia di milioni di dollari, ma possono finire per raggiungere migliaia o addirittura milioni di pazienti. L'approccio di Yu, al contrario, offre speranza alle famiglie affette da malattie genetiche così rare da essere state abbandonate dalle case farmaceutiche.

Quello che abbiamo visto è davvero promettente e merita esplorazione, dice Vitarello. Non sarà magicamente una cura per tutti questi bambini, ma in questo momento questi bambini non hanno nulla e i loro genitori devono guardare i loro figli perdere ogni capacità e morire.

Queste situazioni urgenti hanno portato le famiglie a raccogliere fondi attraverso amici, familiari e crowdfunding in modo da poter pagare i laboratori accademici per esplorare trattamenti sperimentali di ogni tipo, comprese le terapie geniche. I costi di tali sforzi possono raggiungere i milioni.

Chiaramente non è sostenibile o equo che questo sia completamente a carico delle fondazioni dei genitori, dice Yu. Ma, aggiunge, quando una malattia ha troppo pochi pazienti perché l'industria possa affrontare il caso, è così che stanno accadendo le cose in questo momento, attraverso lo sforzo guidato dai genitori.

Yu spera di cambiare la situazione e, con l'aiuto di Vitarello, sta cercando di organizzare una rete di centri medici accademici per lavorare su farmaci personalizzati e condividere i loro dati. Ma anche questo potrebbe richiedere investimenti da parte di fondazioni private, dice.

Yu non ha detto quanto sia costato sviluppare la medicina di Mila; altri scienziati affermano che il costo per produrre uno di questi farmaci, compresi i test di laboratorio e la gestione delle autorità di regolamentazione, potrebbe essere compreso tra $ 3 e $ 5 milioni.

Il trattamento di Mila è stato pagato utilizzando fondi del Boston Children's Hospital, borse di ricerca e due fondazioni private, tra cui la Mila's Miracle Foundation di Vitarello, che ha raccolto fondi per la ricerca. Vitarello non ha detto quanti soldi ha investito la fondazione nella creazione di milasen.

Yu stima che 1,4 milioni di pazienti con malattie neurodegenerative genetiche rare e fatali a livello globale potrebbero essere candidati per un approccio farmacologico personalizzato.

In questo momento, Yu afferma che i medici dovrebbero dare la priorità ai test dei trattamenti personalizzati su determinati tipi di pazienti. Le loro malattie dovrebbero essere causate da mutazioni che colpiscono singoli geni che possono essere corretti dalla tecnologia antisenso. Le malattie dovrebbero anche essere fatali, progressive e incurabili con altri mezzi, dice.

E mentre può essere difficile dire se i farmaci somministrati a un solo paziente funzionino davvero, Yu è diventato più fiducioso sui progressi di Mila da quando ha rivelato il suo caso per la prima volta nell'ottobre del 2018.

Nel suo articolo di oggi sul New England Journal of Medicine, Yu riferisce che i registri tenuti dai suoi genitori, così come le registrazioni del cervello, suggeriscono che Mila ha meno convulsioni e durano pochi secondi anziché minuti, come in passato.

Poiché le convulsioni si riducono notevolmente dopo che a Mila è stata somministrata una dose di milasen, Yu ha motivo di credere che la medicina stia effettivamente attenuando i suoi sintomi: abbiamo visto prove che questo farmaco sembra davvero avvantaggiarla, e la prova oggettiva più chiara che posso punto a è nel suo schema di convulsioni, dice.

Vitarello dice che un visitatore occasionale potrebbe non notare nemmeno le convulsioni di Mila ora e che sta assumendo metà della sua dose precedente di un diverso farmaco per le convulsioni. Questo è un grande miglioramento rispetto a dove si trovava prima di iniziare a milasen nel gennaio 2018: dovevo tenerla ferma a tavola e aveva lividi su tutte le gambe, dice Vitarello.

Ma dice che mentre alcuni dei sintomi di Mila sono migliorati notevolmente, altri sono migliorati meno o per niente. Nel complesso, ritiene che Mila sia diminuita in modo meno grave rispetto agli altri bambini della sua età con malattia di Batten. Ma alcuni dei miglioramenti che ha visto durante il primo anno di trattamento di Mila, come la sua reattività alle altre persone, sono meno coerenti ora di quanto non fossero.

Per un anno intero subito dopo l'inizio del trattamento, rideva e sorrideva e sicuramente più reattiva, senza dubbio, dice Vitarello. In questo secondo anno è stato meno frequente ed è molto difficile per me. Come sua madre, è stato davvero doloroso per me vederla non ridere e sorridere per le cose per cui rideva e sorrideva sempre.

Questo porta a casa la realtà per Vitarello e per Yu. Il futuro di Mila è ancora sconosciuto e la maggior parte dei bambini con la sua forma di malattia di Batten muore durante l'infanzia.

Più recentemente, Vitarello ha viaggiato con Yu in altri ospedali, sperando di convincerli a lavorare su più casi come quello di Mila. Per lei, consentire a più bambini di accedere a trattamenti iperpersonali sarebbe una parte importante dell'eredità di Mila.

Stiamo imparando così tanto da Mila, e impareremo così tanto dai prossimi ragazzi, e dobbiamo farlo con attenzione e sicurezza, dice. Ma dobbiamo anche farlo in fretta, perché ci sono molti più bambini che potrebbero trarne vantaggio.

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