La corsa di una donna per disinnescare la bomba genetica a orologeria nei suoi geni

alleanza prionica

Nel 2011, Sonia Vallabh ha ricevuto un rapporto genetico che conteneva una condanna a morte. Ma conteneva anche una mappa su come scappare.

Il suo corpo, ha appreso, ospitava una mutazione genetica, una singola lettera sbagliata del DNA nel suo gene prionico, che alla fine avrebbe portato a una rara condizione cerebrale chiamata insonnia familiare fatale. Sua madre ne era morta l'anno prima e il test aveva rivelato che anche Vallabh aveva ereditato il difetto.

Ormai, la decisione di Vallabh e suo marito, Eric Minikel, di cercare di prevenire la sua malattia, una storia d'amore da prioni, il Newyorkese lo chiamò: è noto. Dopo la diagnosi della bomba a orologeria genetica, hanno abbandonato le loro carriere in legge e ingegneria e sono diventati scienziati dediti a disinnescarla. Prevedono di ottenere un dottorato di ricerca la prossima primavera (vedi Sonia Vallabh, 35 Innovators Under 35, 2016.)

Ora, dopo sette anni, pensano di aver trovato un trattamento in grado di farlo. Si chiama farmaco antisenso, un tipo di molecola speculare che, se raggiunge il cervello, potrebbe ridurre notevolmente la quantità della proteina prionica. Ciò potrebbe potenzialmente prevenire la misteriosa reazione a catena delle proteine ​​​​mal ripiegate che caratterizzano le malattie da prioni.

Meno proteine, ragioni Vallabh, e meno possibilità che si ammali.

Due settimane fa, sul loro blog , Vallabh ha annunciato che lei e Minikel stavano lavorando con un partner commerciale, la società biotecnologica californiana Ionis, specializzata in composti antisenso. Per la prima volta, sono ottimista su una specifica strategia terapeutica, ha scritto. È plausibile che l'antisenso possa curare la malattia nella nostra vita.

La corsa di Vallabh per prevenire la propria malattia da prioni solleva una domanda per l'età genetica. Dato un modello perfetto del DNA della tua malattia ereditaria, qual è la tua possibilità di fermarla nella tua vita o quella di qualcuno che ami?

Ci sono ragioni per pensare che questi tipi di tiri lunghi medici siano diventati più propensi a colpire nel segno. Questo perché il sequenziamento genico può rivelare a buon mercato difetti molecolari, ma anche perché una serie di tecnologie promettenti - antisenso, terapia genica e modifica genica CRISPR - sono in grado di sostituire i geni o silenziarli, risolvendo in effetti i problemi genetici alla loro fonte.

Un primo piano del tessuto cerebrale colpito dai prioni, proteine ​​mal ripiegate che sono tossiche per i neuroni. wikimedia commons

Inoltre, questi trattamenti utilizzano il codice genetico; in realtà sono fatti di DNA o RNA. Ciò significa che sono fondamentalmente modulari e programmabili. Almeno sulla carta, ora è possibile prendere qualsiasi difetto genetico e abbozzare rapidamente un antidoto.

In realtà, lo sviluppo di farmaci è notoriamente complicato. La maggior parte dei farmaci fallisce, abbattuta da sorprese biologiche e tossicità inaspettata per il corpo umano. Ma Vallabh dice che nei primi, confusi giorni della sua ricerca, ha ricevuto consigli critici da Eric Lander, il biologo che dirige il Broad Institute, dove lei e Minikel ora studiano e lavorano. Le disse di concentrarsi sull'errore genetico stesso, il cui progetto era nella sua diagnosi.

Devi vedere cosa hai in mano e smettere di guardare, ricorda che gli aveva detto.

Ciò significava non aspettare per rispondere a importanti incognite scientifiche, come cosa fa la proteina prionica nel corpo o perché, quando si ripiega male, uccide le cellule cerebrali. Ci sono così tante domande interessanti sulla malattia da prioni, dice Vallabh, che ha 34 anni. E quelle domande saranno ancora lì quando la tratteremo.

Le malattie da prioni sono profondamente strane perché non sono causate da un virus, ma da una proteina infettiva. Includono la scrapie nelle pecore, il Kuru (diffuso dal cannibalismo), il morbo di Creutzfelt-Jakob e la versione umana del morbo della mucca pazza.

L'intuizione chiave del farmaco era che i topi progettati per non avere il gene della proteina prionica non si ammalano mai, anche quando gli scienziati iniettano prioni infettivi nel loro cervello. Il concetto biologico di prione è una proteina che ne cambia la conformazione e che può modellare ulteriori copie. È automodello. Ciò gli consente di diffondersi, afferma Kurt Giles, ricercatore nel laboratorio dell'Università della California, a San Francisco, dove sono stati scoperti per la prima volta i prioni. Ciò porta all'idea di ridurre la [proteina]. Meno ce n'è, quindi otterrai meno modelli.

Per le terapie genetiche, tuttavia, c'è un ulteriore problema, ovvero come introdurle nel corpo in modo che raggiungano, ad esempio, miliardi di cellule cerebrali.

La tecnologia antisenso, concepita decenni fa, ha avuto la sua grande svolta l'anno scorso quando un farmaco sviluppato da Ionis si è rivelato straordinariamente efficace nel trattamento di un disturbo neurologico infantile, l'atrofia muscolare spinale.

A quel punto, Vallabh e Minikel erano stati presentati a Ionis e la società aveva accettato di fornire loro composti antisenso mirati al gene del prione da testare nei topi. Holly Kordasiewicz, responsabile delle neuroscienze alla Ionis, ricorda l'incontro del 2014. Abbiamo lasciato la stanza dicendo che dobbiamo fare tutto il possibile per aiutare queste persone, dice.

L'azienda ha fornito a Vallabh e Minikel una lista di cose da fare, che hanno rapidamente elaborato. Registro dei pazienti? Dai un'occhiata. Studi sugli animali? Dai un'occhiata. Biomarcatore per mostrare se un farmaco funziona? Anche quella ricerca è in corso in un ospedale di Boston che studia i livelli di proteine ​​prioni nel liquido spinale.

Sonia ed Eric lo stanno facendo senza un vero finanziamento, cercando solo di realizzarlo, dice Jeff Carroll, un altro scienziato paziente (ha la mutazione per la malattia di Huntington), che li ha presentati a Ionis.

Un problema non facilmente affrontabile è che la malattia da prioni è sorprendentemente rara, rapidamente fatale e raramente diagnosticata in anticipo. Ciò significa che non c'è stato un grande clamore per i trattamenti. Forse solo 200 persone negli Stati Uniti sanno di avere una bomba a orologeria come Vallabh, dice, e non c'è un solo farmaco attualmente in fase di test sull'uomo. All'inizio, Ionis ha fatto sapere alla coppia che la collaborazione era strettamente accademica e non una prospettiva commerciale.

Ma cancellando la proteina prionica alla sua fonte, un trattamento antisenso potrebbe aiutare con una serie di rare condizioni ad essa collegate. L'insonnia fatale è incredibilmente rara, così come i casi di malattia della mucca pazza, ma l'aggiunta di queste malattie ultra rare insieme le rende, come gruppo, leggermente meno rare.

Vallabh e Minikel affermano di avere ora la prova che le molecole antisenso di Ionis proteggono in parte i topi dalla malattia da prioni. Quegli animali a cui è stato somministrato il farmaco vivono circa il 70 percento in più.

Kordasiewicz ora definisce il programma un progetto commerciale presso la Ionis, anche se rimane troppo piccolo e in una fase iniziale per apparire nella classifica dei farmaci in fase di sviluppo dell'azienda. Ciò che è cambiato è che i dati sembrano abbastanza buoni da pensare di poter avere un farmaco in cinque anni, dice.

Vallabh spera che tutto possa andare ancora più veloce. L'insonnia fatale potrebbe cominciare ad affliggerla domani, o tra 30 anni. Non c'è modo di prevederlo. Lei e Minikel hanno appena avuto il loro primo figlio. La ragazza è stata concepita attraverso la fecondazione in vitro e Vallabh afferma che il laboratorio ha utilizzato un test genetico per assicurarsi che non avrebbe portato la mutazione.

Per salvarsi, non sarà sufficiente avere una droga. Ha bisogno di prenderlo prima di si ammala mai. Eppure i medici hanno poca esperienza nel somministrare un tale farmaco genetico per molti anni come forma di prevenzione.

Capire come portare a termine uno studio del genere è la prossima sfida per Vallabh e suo marito. Sembra che sperano che la Food and Drug Administration degli Stati Uniti consenta uno studio di prevenzione nei pazienti portatori delle mutazioni del prione. Dal momento che possono essere necessari decenni prima che le persone si ammali (o meno), uno studio del genere farebbe invece affidamento su un biomarcatore, ad esempio se le iniezioni di antisenso possono ridurre i livelli di proteine ​​​​prioni nel liquido spinale.

Vallabh mi ha detto che si sarebbe offerta volontaria per prendere il farmaco. Il quadro generale, dice, è che ci stiamo muovendo molto più rapidamente di quanto chiunque potesse aspettarsi a causa di questo progetto genetico meravigliosamente chiaro che ci è stato consegnato.

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