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La cellula virtuale
Quando Harley McAdams aveva pochi anni meno di 60 anni, divenne un biologo. Aveva trascorso due decenni della sua vita lavorativa come ingegnere di sistema presso i Bell Laboratories di AT&T e quattro anni presso Lockheed Missile and Space a Sunnyvale, in California, lavorando sull'architettura dei sistemi di dati per i satelliti militari. Nel 1994, tuttavia, iniziò a frequentare seminari di biologia alla Stanford University, dove sua moglie, Lucy Shapiro, era presidente del dipartimento di biologia dello sviluppo. McAdams ha avuto la sua epifania mentre ascoltava un eminente genetista descrivere i complessi circuiti biologici che attivano e disattivano i geni nel lievito. Per chi non lo sapesse, lo schema di questo sistema ricordava vagamente un piatto di spaghetti, con varie frecce e segnali di stop and go attaccati. A McAdams non sembrava altro che un circuito elettrico, con i tipi di circuiti di feedback e meccanismi di regolazione e controllo che costituivano la carne e le patate del suo lavoro di ingegneria dei sistemi.
Dopo la conferenza, dice McAdams, lui e sua moglie hanno fatto un patto. Le avrebbe insegnato l'algebra booleana, la logica matematica dei circuiti dei computer, e in cambio lei gli avrebbe insegnato la genetica. E così trascorsero l'anno successivo, o almeno le notti e i fine settimana, a istruirsi a vicenda, fino al giorno in cui McAdams affermò di poter applicare le regole dei circuiti elettrici, insieme alle tecniche di modellazione al computer che di solito usano gli ingegneri per analizzare e progettare tali circuiti. -a un circuito genetico. In tal modo, McAdams è stata in grado di fornire una comprensione del funzionamento del sistema genetico che andava ben oltre ciò che i biologi erano riusciti a ottenere. A un certo punto, è appena uscito dalla Lockheed e ha iniziato a lavorare a casa, dice Shapiro. Ho quasi avuto un attacco di cuore.
Nel 2000, McAdams e Shapiro avevano pubblicato un articolo fondamentale sulla rivista Scienza sull'applicazione dell'ingegneria dei sistemi alla biologia, e McAdams aveva acquisito il proprio laboratorio di biologia presso la Stanford University School of Medicine e finanziamenti dalla DARPA (U.S. Defense Advanced Research Projects Agency) per perseguire la ricerca biologica. Anche Shapiro ha iniziato a vedere se stessa e il suo lavoro in una luce completamente diversa. Ora, se qualcuno mi chiede cosa faccio per vivere, lei dice, io dico che sono un ingegnere di sistemi biologici.
Shapiro e McAdams possono essere considerati tra i membri più anziani dell'avanguardia di una rivoluzione in biologia, in cui l'obiettivo immediato è quello di creare simulazioni al computer - in stile ingegneria dei sistemi - dei meccanismi di regolazione dei geni e, eventualmente, di intere cellule , tessuti e organi. Queste simulazioni consentiranno ai ricercatori di condurre esperimenti di biologia in silico, in modo economico e notevolmente rapido. In definitiva, i ricercatori utilizzeranno tali simulazioni al computer per identificare nuovi bersagli farmacologici e per progettare e vagliare nuovi farmaci che porteranno a trattamenti, se non cure, completamente nuovi. È solo un modo completamente nuovo di fare biologia, dice Jim Anderson, che dirige un nuovo programma per finanziare tale ricerca presso il National Institutes of Health.
Affrontare la complessità
Negli ultimi tre anni, sono stati fondati nuovi dipartimenti e interi istituti di ricerca per perseguire la biologia in silico presso la Stanford University, il Caltech, l'Università di Harvard, l'Università della California, Berkeley e l'Università di Washington, solo per citarne alcuni. Tutti hanno l'obiettivo esplicito di unire i biologi con fisici, ingegneri, matematici e scienziati informatici per creare simulazioni al computer che sondano i problemi in sospeso della biologia e della medicina.
A forzare questa rivoluzione in silico ci sono diversi fatti inevitabili: il primo è il sequenziamento di una serie di genomi completi - il genoma umano è il più mediagenico - e la conseguente esplosione della tecnologia genomica. Di conseguenza, per la prima volta nella storia, i ricercatori hanno quello che equivale a un elenco di parti genetiche per gli organismi viventi, dai batteri agli umani. Ciò a sua volta ha prodotto uno spostamento di enfasi dal tradizionale focus della biologia - sull'analisi intensiva dei singoli componenti di sistemi biologici complessi, come i biologi del Whitehead Institute Eric Lander e Robert Weinberg lo hanno descritto di recente su Science - a un focus su come quei componenti lavorano insieme in reti e interi sistemi cellulari.
Mantienilo semplice
Il punto che il campo della chemiotassi ha raggiunto all'inizio degli anni '90 - dove c'erano finalmente abbastanza dati sperimentali disponibili per iniziare a pensare alle simulazioni al computer - è stato ora raggiunto da tutta la biologia, dice Simon. Al momento, la maggior parte dei professionisti della biologia in silico inizia con le cellule e i sistemi più semplici possibili e spera di partire da lì. La principale eccezione a questa regola sono le poche aziende che hanno recentemente iniziato a commercializzare simulazioni di processi patologici complessi, a livello di organi e cellule, alle aziende farmaceutiche (vedi In Silico, Inc.) . Ma la maggior parte del lavoro nei laboratori di ricerca accademici e nelle aziende di biotecnologia ha preso di mira sistemi relativamente semplici, come la chemiotassi batterica, o particolari percorsi cellulari che sono stati studiati per decenni e sui quali sono già state raccolte numerose informazioni dettagliate.
Da questi semplici sistemi, i biologi in silico sperano di identificare ciò che hanno preso per chiamare moduli o motivi di controllo che sono comuni ad altri tipi di cellule o addirittura a tutte le cellule. Quindi i ricercatori possono iniziare a collegare questi moduli insieme in simulazioni sempre più complete che iniziano ad approssimare realisticamente ciò che sta accadendo in intere cellule.
Guardi una cellula come composta da un apparato cellulare discreto, dice Ravi Iyengar, un biologo diventato modellatore presso la Mount Sinai School of Medicine di New York. Li capisci uno alla volta e poi alla fine li metti insieme. Se vogliamo sognare, possiamo dire che alla fine dovremmo essere in grado di costruire una simulazione di un'intera cellula di mammifero in questo modo. Non abbiamo le conoscenze per farlo ora. Ma è fattibile.
Questo è l'obiettivo, per quanto impegnativo, di un nuovo ambizioso progetto noto come Alliance for Cellular Signaling e guidato dal biologo premio Nobel Alfred Gilman dell'Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas (vedi The Proteomics Payoff , BAMBINI ottobre 2001) . L'alleanza spera di simulare un giorno tutte le vie di segnale in due tipi specifici di cellule di topo: linfociti B, che fanno parte del sistema immunitario, e le cellule del muscolo cardiaco note come miociti cardiaci. Uno di questi percorsi potrebbe, ad esempio, trasportare un segnale da un ormone o una tossina al di fuori della cellula al nucleo della cellula, attivando o disattivando geni specifici. Il nostro obiettivo a lungo termine è essere in grado di osservare il flusso di informazioni che passa attraverso i percorsi della cellula e vedere come quei percorsi controllano quel flusso, afferma Gilman. E questo alla fine diventa un modello di ciò che sta accadendo all'interno della cellula.
Per riuscirci, Gilman e i suoi collaboratori si sono avvalsi dell'aiuto di 50 ricercatori partecipanti, tutti ricercatori senior, e di altri 300 ricercatori, ognuno dei quali è un esperto di molecole specifiche coinvolte nei percorsi. Hanno raccolto oltre 10 milioni di dollari all'anno in finanziamenti per i prossimi 10 anni e hanno ottenuto lo spazio per costruire sette laboratori dedicati in cui i ricercatori lavoreranno in ogni fase del progetto, dalla preparazione e analisi delle cellule alla costruzione di nuovi macchinari per rendere il necessario misurazioni per eseguire la modellazione stessa.
Gilman riconosce che il piano è molto ambizioso - un'idea folle, dice - ma crede ancora che in soli cinque anni potranno avere un elenco delle parti abbastanza completo delle due cellule e sapere un sacco di cose sul dizionario completo delle interazioni tra le parti e come le informazioni fluiscono attraverso le celle. Sembra altrettanto orgoglioso di essere riuscito a convincere sei aziende farmaceutiche a contribuire all'alleanza. Stiamo pubblicando tutti i dati [su un sito Web] in tempo reale per l'utilizzo da parte di tutti, dice, e non avanza alcuna pretesa di proprietà intellettuale. Ciò rende particolarmente interessante il fatto che stiamo ricevendo denaro dall'industria farmaceutica. Ma se comprendessimo davvero a fondo i sistemi di segnalazione e se avessimo l'equivalente di un pezzo di una cellula virtuale in termini di modello quantitativo di tutti i sistemi di segnalazione, questo sarebbe un incredibile motore di scoperta di farmaci e di grande valore per l'industria .
Un ipotetico modo in cui le aziende farmaceutiche potrebbero utilizzare la biologia del silico, afferma Anderson del NIH, sarebbe quello di trovare nuovi bersagli farmacologici e massimizzare l'efficacia dei candidati farmaci, facendo ciò che è noto in gergo come analisi di sensibilità. In effetti, i ricercatori simulerebbero i percorsi di segnalazione che sono noti per portare, ad esempio, al cancro quando vanno male. Quindi la simulazione potrebbe dire ai ricercatori esattamente dove una molecola di farmaco potrebbe intervenire per avere il massimo effetto sui percorsi erranti.
Un altro progetto, già in corso nelle aziende biotecnologiche, afferma Anderson, consiste nel creare simulazioni al computer dei sistemi biologici che i batteri, ad esempio, utilizzano per produrre gli antibiotici più venduti come l'eritromicina. Gli antibiotici sono solitamente sintetizzati dai batteri del suolo e questi utilizzano percorsi biosintetici estremamente elaborati che sono stati molto difficili da decifrare per noi, afferma Anderson. Ogni azienda farmaceutica vorrebbe migliorare la resa dei suoi antibiotici più costosi essendo in grado di ingegnerizzare deliberatamente i batteri per fare x, yez e per farlo meglio. Quindi quello che si vuole fare è simulare in silico i sistemi biologici che regolano e controllano la sintesi degli antibiotici nei batteri. Quindi puoi imparare a modificare geneticamente i batteri per accentuare la produzione o modificare le caratteristiche del particolare antibiotico che stai già preparando.
Ancora più ambizioso, e forse di un altro decennio o più in preparazione, è il Digital Human Project, un'iniziativa nazionale iniziale che sta prendendo forma proprio ora nelle agenzie di finanziamento a Washington, DC. L'idea è nata dalla Defense Advanced Research Projects Agency, afferma Shankar Sastry, ex capo dell'ufficio IT dell'agenzia e ora presidente del dipartimento di ingegneria elettrica e informatica presso l'Università della California, a Berkeley. L'obiettivo finale, dice, è un modello completamente funzionale di un intero corpo umano, dal livello intercellulare al livello tissutale, passando per il livello degli organi fino al funzionamento dell'intero corpo.
Un tale modello richiederebbe almeno lo stesso impegno e collaborazione necessari per il Progetto Genoma Umano e potrebbe costare un miliardo o più di dollari all'anno per essere costruito. Alla fine verrebbe utilizzato per l'insegnamento - ogni università in questo paese sarà in grado di dare vita all'anatomia e alla fisiologia, dice Sastry - e per la ricerca farmaceutica. Se hai delle simulazioni di cui ti puoi fidare, dice Sastry, puoi provare il tuo farmaco sulla simulazione per capire tutte le sue complesse interazioni. La DARPA si sta ora preparando a spendere da 80 a 100 milioni di dollari in programmi che seminerebbero le tecnologie necessarie per trasformare un essere umano così digitale in una realtà virtuale.
Mentre la rivoluzione in silico esplode nella comunità biologica, coloro che hanno già preso il virus sono fiduciosi che prima o poi tutti lo faranno, almeno, afferma il biologo Tom Pollard del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in California, se vogliono capire come funziona la biologia.
Meno certo, tuttavia, è la rapidità con cui la rivoluzione pagherà. La manciata di attività commerciali che vendono simulazioni di tessuti, cellule o interi processi patologici credono che i loro modelli possano già avvantaggiare i ricercatori farmaceutici fornendo loro, se non altro, un modo più strutturato di pensare alle malattie che stanno attaccando. Ma parla con un numero sufficiente di biologi diventati modellisti o ingegneri diventati biologi e otterrai stime che vanno da un decennio per una ragionevole simulazione di una semplice cellula a un secolo per una simulazione altrettanto accurata di un essere umano dal livello genetico in poi. su.
Di tanto in tanto le discussioni sul futuro della biologia in silico assumono un tono da catch-22: le simulazioni al computer saranno strumenti indispensabili per chiunque voglia capire veramente il funzionamento interno di cellule, tessuti e organi, ma quelle simulazioni al computer stanno andando rimanere paralizzati fino a quando i ricercatori non potranno informarli con una migliore comprensione delle cellule, dei tessuti e degli organi che stanno studiando. Fino ad allora, saranno compiuti progressi man mano che sia i ricercatori che le simulazioni scambiano nuovi dati e ipotesi tra di loro e lentamente convergono sulla realtà. Questo non è un percorso breve verso la gloria, afferma Drew Endy, un ingegnere civile diventato biologo presso il Molecular Sciences Institute di Berkeley, in California. Questo è uno sforzo decennale.