L'ultimo editore di geni migliora radicalmente CRISPR

Illustrazione concettuale di due lattine, una Crispr normale, una Prime La signora Tech

Nonostante tutta la sua meritata fama, lo strumento di modifica genetica CRISPR è, in realtà, piuttosto duro per il genoma. È un paio di forbici del DNA che tagliano la doppia elica, e quello che viene chiamato editing è in realtà il frettoloso tentativo di una cellula di rimettere insieme le cose. Ciò introduce errori: i critici hanno persino definito questi cambiamenti imprevedibili una forma di vandalismo del genoma.

Quindi i ricercatori sono alla ricerca di modi per rendere CRISPR all'altezza della sua reputazione di vera funzione di ricerca e sostituzione dei geni. Nelle parole di David Liu, un biologo dell'Università di Harvard, l'aspirazione finale degli ingegneri del genoma è la capacità di apportare praticamente qualsiasi cambiamento mirato nel genoma di qualsiasi cellula o organismo vivente.

Oggi, nell'ultimo - e forse il più importante - dei recenti miglioramenti alla tecnologia CRISPR, Liu sta introducendo il prime editing, un gadget molecolare che secondo lui può riscrivere qualsiasi tipo di errore genetico senza effettivamente recidere il filamento di DNA, come fa CRISPR.

La nuova tecnologia utilizza una proteina ingegnerizzata che, secondo un report di Liu e altri 10 oggi sulla rivista Nature, può trasformare ogni singola lettera del DNA in qualsiasi altra, nonché aggiungere o eliminare tratti più lunghi. In effetti, Liu afferma che è in grado di riparare quasi tutte le 75.000 mutazioni conosciute che causano malattie ereditarie negli esseri umani.

CRISPR 1.0 viene sfruttato più spesso per disabilitare i geni, rendendolo utile per la ricerca e possibilmente nel trattamento di un sottoinsieme di malattie in cui è necessario un pulsante di eliminazione del DNA. Con questo strumento sono possibili anche sostituzioni geniche più estese, ma non sono facili da controllare.

La nuova tecnologia, che offre un menu più ampio di modifiche con più finezza, vale già indicibili somme di denaro. Anche prima della pubblicazione del documento, un sindacato di capitalisti di rischio, tra cui Newpath, il braccio di rischio di Google, e F-Prime, aveva formato una società, Prime Medicine, e ne aveva acquistato i diritti dal Broad Institute, dove Liu ha un laboratorio.

L'azienda è molto nuova, nessuna sede ancora, nessun dipendente, quindi dovremo aspettare per sapere se sarà l'ultimo a provare a sviluppare farmaci CRISPR o farà qualcos'altro. Robert Nelsen, un partner di Arch Venture Partners, un fondo coinvolto anche nell'accordo, ha inviato un'e-mail per dire che non poteva offrire maggiori dettagli. Tempo incredibile nel mondo scientifico, ha scritto. Non stiamo dicendo nulla in questo momento.

Come funziona l'editing principale?

È un tipo di CRISPR perché utilizza la stessa proteina miracolosa batterica, Cas9, che può concentrarsi su una posizione predeterminata nel genoma di una pianta o di un animale, trovando la sua strada tra miliardi di lettere. Ma a differenza del classico CRISPR, il primo editing non rompe l'elica del DNA.

Liu e il suo gruppo hanno mantenuto la parte di Cas9 che funge da meccanismo di riferimento, ma hanno rimosso la parte delle forbici, un componente chiamato nucleasi. Al suo posto hanno unito un altro enzima, la trascrittasi inversa, ben noto nei libri di testo di biologia perché è ciò che scorre lungo i cromosomi quando le cellule si dividono, producendo una nuova copia.

Un editor di documenti è davvero l'immagine giusta se vuoi immaginare come funziona la nuova molecola ingegnerizzata di Liu. In primo luogo, i ricercatori aggiungono un po' di testo genetico che vogliono inserire in un genoma (pensa a questo come al comando di copia). Cas9 agisce quindi come il cursore, trovando la giusta posizione nel DNA. Infine, la trascrittasi inversa agisce come un comando di incolla, copiando il testo genetico preparato dagli scienziati.

Il team di Liu, incluso il post-dottorato Andrew Anzalone, ha provato il primo editing sulle cellule nel loro laboratorio. Dicono di aver corretto l'errore che causa l'anemia falciforme (una lettera sbagliata), quello che porta alla malattia di Tay-Sachs (quattro lettere in più) e una mutazione che è una causa comune di fibrosi cistica (tre lettere mancanti).

Il CRISPR originale può essere fatto per fare anche alcuni di questi trucchi, ma con basse probabilità di risultati accurati, motivo per cui negli ultimi anni il laboratorio di Liu ha cercato di estendere le capacità della tecnologia. Un'invenzione precedente, l'editing di base, consentiva loro di trasmutare alcune singole lettere del DNA in altre. Eppure non tutti i tipi di cambiamento erano possibili. Il primo editing, dicono, potrebbe plausibilmente riparare la maggior parte degli errori del DNA ereditati trovati nella specie umana che causano malattie genetiche.

Le ingenti somme coinvolte nella corsa alla commercializzazione dei super strumenti di editing sono evidenti nei piani IPO di Beam Therapeutics, una società separata fondata da Liu per lavorare sull'editing di base, che ha contribuito a far avanzare anche il primo editing. La partecipazione finanziaria del ricercatore di Harvard in quella startup di editing genetico, che mira a curare malattie del sangue come l'anemia falciforme, dovrebbe valere più di $ 50 milioni quando Beam diventerà pubblica.

La promessa di risolvere potenzialmente l'intero spettro dei disturbi umani ereditari è enorme, ma in pratica è ancora lontana. Gli strumenti di editing non sono come l'aspirina, una piccola molecola che scivola facilmente nelle cellule. Il primo editore è, in termini molecolari, gigantesco, quindi inserirlo nelle cellule delle persone richiederà qualcosa come la terapia genica.

La ricerca è stata pagata dal governo e da filantropi e condotta ad Harvard e al Broad Institute senza scopo di lucro. Il sistema sarà reso disponibile per pochi dollari attraverso un centro di smistamento, Addgene, a chiunque voglia usarlo per le scienze di base.

Poiché CRISPR 1.0, l'editing di base e l'editing principale hanno ciascuno alcuni pro e contro, Liu si aspetta che tutto rimanga in uso. Con il primo editing, non tutte le cellule assorbono il cambiamento desiderato, il che significa che non è ancora efficiente come vorrebbero i ricercatori.

Questo è l'inizio piuttosto che la fine, ha detto Liu ai giornalisti in una teleconferenza organizzata da Nature. Se CRISPR è come le forbici, gli editor di base sono come una matita. Quindi puoi pensare ai primi editor come a un word processor, capace di cercare e sostituire con precisione ... Tutti avranno dei ruoli.

Man mano che l'editing del genoma diventa più potente, è probabile che le controversie su alcuni potenziali usi, ad esempio per creare bambini di design, pesticidi genetici o persino armi bioterroristiche, si acuiscano.

Liu non ha risposto alle domande sul fatto che il nuovo potente strumento abbia degli svantaggi o come gli incentivi finanziari stiano plasmando la scelta di creare e condividere ampiamente questi mezzi per cambiare la molecola su cui si basa tutta la vita.

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