L'RNA può attivare i geni?

Questa settimana, più di 700 scienziati si sono radunati nella località sciistica di Keystone, in Colorado, per cinque giorni. Ma non è la neve che li ha uniti. Piuttosto, è qualcosa che trovano molto più eccitante: l'RNA, un cugino minuscolo del DNA che potrebbe essere la chiave per lo sviluppo di terapie genetiche per una vasta gamma di malattie, tra cui il cancro, le malattie neurologiche e respiratorie e l'HIV.

Il professore di farmacologia David Corey, la studentessa laureata Rosalyn Ram e l'assistente professore di farmacologia Bethany Janowski hanno attivato alcuni geni nelle cellule in coltura usando filamenti di RNA. L'RNA perturba la miscela di proteine ​​che circondano le proteine ​​del DNA cromosomico che controllano se i geni sono attivati ​​o disattivati. La nuova tecnica potrebbe portare a terapie per condizioni in cui risvegliare un gene aiuterebbe ad alleviare la malattia.

Quasi otto anni fa, i ricercatori Craig Mello, della University of Massachusetts Medical School, e Andrew Fire, della School of Medicine della Stanford University, hanno scoperto che l'RNA svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell'espressione genica: la capacità di disattivare i geni. Hanno vinto un premio Nobel per il loro lavoro nel 2006 identificando il meccanismo di un processo chiamato interferenza dell'RNA, o RNAi. Hanno scoperto che l'RNA impedisce a un gene di trasmettere il suo messaggio alle proteine, essenzialmente spegnendo quel gene. Da allora, gli scienziati di tutto il mondo hanno seguito l'idea, trovando il modo per l'RNAi di disattivare una varietà di geni, in particolare quelli che causano malattie. È il ruolo dell'RNA nello spegnimento dei geni che domina i discorsi alla conferenza di questa settimana, intitolata RNAi for Target Validation e come terapeutico.

Tuttavia, non si sa molto sul ruolo dell'RNA, se esiste, nel trasformare i geni in poi . È un fenomeno che i ricercatori Bethany Janowski e David Corey ci siamo imbattuti un paio di anni fa, quasi per caso. Il loro studio, pubblicato in Natura Biologia Chimica , fornisce prove dell'attivazione genetica dell'RNA e hanno presentato le loro scoperte alla conferenza di questa settimana.

Nel 2005, Janowski e Corey, entrambi presso il Southwestern Medical Center dell'Università del Texas, stavano studiando gli effetti dell'RNA nel disattivare alcuni geni correlati al cancro al seno. Nello specifico, hanno scoperto che l'iniezione di filamenti di RNA in colture di cellule umane di cancro al seno con alti livelli di recettori del progesterone ha inibito il gene che controllava quel recettore. (È stato scoperto che livelli variabili dell'ormone progesterone influenzano la crescita delle cellule tumorali.) Di conseguenza, il team ha osservato un livello ridotto di produzione di progesterone.

Dopo uno sguardo più attento, Janowski e Corey hanno anche scoperto che un piccolo numero di filamenti di RNA ha avuto l'effetto opposto, causando un leggero aumento dell'attivazione del gene, un effetto che non si aspettavano. Indagando ulteriormente, hanno isolato i filamenti di RNA attivanti, quindi li hanno iniettati in una coltura di cellule cancerose con bassi livelli di recettori del progesterone. Il risultato: l'RNA ha effettivamente mostrato l'espressione genica per questi recettori, stimolando il gene a produrre più progesterone.

Va davvero contro il dogma là fuori, dice Janowski, assistente professore di farmacologia e autore principale dello studio. L'idea che l'RNA possa essere un importante regolatore è qualcosa a cui le persone devono abituarsi. Ma a livello biologico, ha perfettamente senso. Se l'RNA può silenziare, dovrebbe essere in grado di accendersi.

La capacità di attivare e disattivare i geni può avere importanti implicazioni per il trattamento delle malattie. Ad esempio, lo sviluppo del cancro può essere parzialmente dovuto a mutazioni nei geni che controllano la crescita cellulare. Il corpo contiene geni che sono oncosoppressori naturali. Le mutazioni che mettono a tacere questi geni possono provocare una crescita incontrollata del cancro. Janowski e Corey credono che trovare un modo per riattivare questi geni possa arginare la crescita delle cellule tumorali.

Tuttavia, dicono che non è chiaro esattamente come funzioni l'interruttore genetico dell'RNA. Nei loro esperimenti, i ricercatori hanno iniettato l'RNA direttamente nelle cellule tumorali, dove ha interagito con geni specifici per attivarle. Janowski afferma che questo potrebbe essere un metodo più diretto rispetto alle tecniche RNAi convenzionali, in cui gli scienziati iniettano filamenti di RNA all'esterno di una cellula per bloccare l'RNA messaggero, una molecola intermediaria che fornisce informazioni genetiche da una cellula alle proteine ​​circostanti che mettono in atto le istruzioni di un gene.

È più facile disattivare qualcosa agendo come un posto di blocco in modo che il meccanismo di trascrizione non possa oltrepassarlo, afferma Janowski. Ma attivarlo è più difficile da fare.

Gordon Carmichael , professore di genetica e biologia dello sviluppo presso l'Università del Connecticut Health Center, studia il ruolo dell'RNA nella regolazione delle malattie. Sebbene Carmichael non abbia partecipato alla conferenza, ha familiarità con il lavoro del team e afferma che la ricerca è interessante, sebbene sconcertante. Sorge la domanda se gli effetti osservati siano generali e, in caso affermativo, quanto generali? lui dice. Sembra che ci siano pochi geni che possono essere regolati in questo modo.

In studi futuri, Janowski e Corey hanno in programma di esplorare l'esatto meccanismo del potenziale di attivazione genetico dell'RNA. Esploreranno anche l'effetto dell'RNA nell'attivare una varietà di geni, compresi i geni oncosoppressori, e sperano di sperimentare eventualmente su modelli animali. Tuttavia, Janowski riconosce che il lavoro del team e le sue conclusioni sono preliminari.

Phillip Sharp , professore del MIT e ricercatore sul cancro vincitore del premio Nobel, consiglia un approccio attendista. Parlando dal conferenza RNAi in Colorado, Sharp dice che potrebbe volerci un po' di tempo prima che l'interruttore genetico dell'RNA venga confermato scientificamente come il suo interruttore spento. Ci dovrà essere molto lavoro aggiuntivo prima di poter giudicare l'importanza di questa scoperta, dice.

Il team dell'Università del Texas, nel frattempo, è ottimista. Qualsiasi cosa nuova sarà una prova del tempo, dice Janowski. Le persone sono abbastanza aperte a nuove idee, ma poiché questo è stato così radicato, ci vorrà un po' di tempo per capirlo.

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